CD73抑制剂及其在医药上的应用制造技术

CD73抑制剂及其在医药上的应用。本发明专利技术涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。药物组合物。药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
CD73抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种CD73抑制剂，其具有癌症治疗活性。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]胞外5'
‑
核苷酸酶(ecto
‑
5'
‑
nucleotidase,CD73)是一种细胞膜上的糖蛋白，在多种细胞类型的细胞膜表面存在，包括内皮细胞、淋巴细胞、基质细胞和肿瘤细胞等。CD73能够催化细胞外5'
‑
磷酸腺苷(5'
‑
AMP)生成腺苷，而腺苷可诱导免疫抑制效应，促进肿瘤增殖和/或转移。此外，CD73还能够以非免疫相关机制促进肿瘤生成，如促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞对细胞外基质蛋白的粘附等。临床上，CD73高水平表达与多种癌症类型的淋巴结转移和不良预后相关，已发现CD73是前列腺癌和三阴性乳腺癌患者的独立预后因素。
[0003]靶向CD73的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。在研品种既包括大分子抗体，也包括小分子药物。本专利技术将提供一种新型结构的小分子CD73抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
[0005][0006]其中，
[0007]R1选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C3‑6环烷基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；
[0008]R2独立地选自H、＝CH2、＝O、＝S、酰基、氰基、卤素、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑3亚烷基
‑
OR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
N(R
b
)2、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(＝O)R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
SR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(R
b
)5、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)N(R
b
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、取代或未取代的
‑
C0‑3亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、取代或未取代的
‑
C0‑3亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环烷基)、取代或未取代的
‑
C0‑3亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或取代或未取代的
‑
C0‑3亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，每个R
b
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C1‑6卤代烷基。
[0009]一些实施方式中，式(I)中的R1选自卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，优选为氯、氰基、甲基或甲氧基。
[0010]一些实施方式中，式(I)中的R2选自H、卤素、C1‑3烷基、＝O或＝CH2，优选为H。
[0011]一些实施方式中，式(I)选自如下化合物：
[0012][0013]一些实施方式中，一种制备通式(I)化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐的方法包括：
[0014][0015]通式(II)化合物在酸性条件下反应，得到通式(I)化合物，
[0016]其中R1和R2的定义如式(I)所述。
[0017]本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
[0018]本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1
‑
10。
[0019]本专利技术提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
[0020]本专利技术进一步提供了所述应用的优选技术方案：
[0021]作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
[0022]作为优选，所述应用为制备用于治疗由CD73介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
[0023]作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
[0024]本专利技术还提供了一种治疗和/或预防的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
[0025]本专利技术还提供了一种治疗和/或预防由CD73介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
[0026]本专利技术还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
[0027]作为优选，在上述方法中，所述CD73介导的疾病是癌症。
[0028]除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
[0029]例如，除非另有说明，本专利技术所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0030]在本专利技术中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3
‑
(2
‑
甲基)丁基、2
‑
戊基、2
‑
甲基丁基、新戊基、正己基、2
‑
己基、2
‑
甲基戊基等。类似的，“基1‑
8烷基”中的“1
‑
8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
[0031]在本专利技术中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
[0032]术语“芳基”，在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：其中，R1选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C3‑6环烷基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；R2独立地选自H、＝CH2、＝O、＝S、酰基、氰基、卤素、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑3亚烷基
‑
OR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
N(R
b
)2、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(＝O)R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
SR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
S(R
b
)5、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C0‑3亚烷基
‑
C(＝O)N(R
b
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、取代或未取代的
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，刘奇声，杨晓峰，韩晗，李金花，蒋枫，匡翠文，夏洪峰，张洪波，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：