一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用，本发明专利技术的苯并咪唑衍生物能够能显著抑制三阴性乳腺癌细胞(Triple negative breast cancer cells,TNBC)的增殖和生长，该化合物还能通过抑制自噬流，促使p62的积累，诱导TNBC细胞中DNA损伤并抑制DNA修复，此外，该化合物还能够诱导细胞核p62增加，抑制E3连接酶RNF8减少，从而导致H2A泛素化。因此，本发明专利技术的苯并咪唑衍生物对TNBC细胞的增殖和生长具有显著的抑制作用，可应用于制备相关抗肿瘤药物中。可应用于制备相关抗肿瘤药物中。可应用于制备相关抗肿瘤药物中。

A benzimidazole derivative and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌(Breast cancer,BC)已成为全球女性癌症发病率和死亡率的第二大原因。其中， 三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer cells,TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的亚 型之一，每年有超过200000名妇女被诊断为TNBC，并且在常规化疗后的早期阶段表现出预后 不良和高复发率。由于其对化疗的高度耐受性，传统治疗在晚期TNBC患者中基本无效。因此， 开发一方面能抑制TNBC细胞增殖，另一方面又能减少副作用的新型治疗剂至关重要。
[0003]DNA损伤可由多种内源性和外源性因素引起，如细胞代谢过程中产生的活性氧(ROS)和 复制相关错误，以及电离辐射和化疗药物。哺乳动物细胞进化出多种修复系统来处理不同类型 的DNA损伤并保持基因组完整性。双链断裂(DSB)通常被认为是最有效的DNA损伤形式，因 为两条DNA链都被破坏，修复困难，遗传信息可能丢失。DNA损伤信号的快速、准确传递对于 DNA修复过程至关重要。该信号通过一系列磷酸化/去磷酸化过程传递。如果DSB被误配或未 修复，在某些情况下会触发细胞周期停滞和凋亡。DSB的修复主要有两种途径：同源重组(HR) 和非同源末端连接(NHEJ)。然而，这两种方法都涉及到在损伤部位逐步招募必要的DNA修复 反应因子，如ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(共济失调毛细血管扩张突变和Rad 相关蛋白)、DNA
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PK(DNA依赖性蛋白激酶)、NBS1(奈梅根断裂综合征)、SMC1(染色体1 的结构维持)，CHK1、2(检查点激酶1和2)、BRCA1(乳腺癌1型易感蛋白)、BRCA2(乳 腺癌2型易感蛋白)、RAD51和53BP1。
[0004]自噬是一种严格协调和保守的蛋白质降解途径，通过这种途径，受损的蛋白质和细胞器被 运送到溶酶体进行消化。最近，一些报道已经证明了自噬在DNA损伤修复过程中的重要作用。 此外，自噬阻断导致p62积累，进一步影响染色质泛素化修饰，致使DNA修复蛋白不能被招募 到DSB位点，导致DNA修复缺陷。最后，受损的DNA诱导DSB的积累，导致细胞周期停滞和凋 亡，提示自噬阻断导致的DNA修复缺陷可能是肿瘤治疗的新靶点。然而，目前还没有药物能够 通过抑制自噬和DNA修复过程来阻止TNBC的生长。因此，有必要探索针对自噬和DNA损伤反 应(DDR)过程的新型治疗药物，以抑制TNBC细胞的增殖，或与其他抗癌药物结合，以提高治 疗效果并减少副作用。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种苯并咪唑衍生物及其制备方法与应用，制备得到的苯 并咪唑衍生物能够通过抑制自噬和DNA修复过程来阻止三阴性乳腺癌细胞的增殖和生长。
[0006]本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：
[0007]本专利技术的一方面在于提供了一种苯并咪唑衍生物，所述苯并咪唑衍生物的结构式如下：
[0008][0009]本专利技术的另一方面在于提供了上述苯并咪唑衍生物的制备方法，所述制备方法如下：
[0010][0011]作为优选的，所述制备方法如下：
[0012]制备化合物3，在DCM中加入化合物1和N,N
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二乙基苯胺，制备得到混合悬浮液，随后 在
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78℃下加入N
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Boc
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1,2
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苯二胺混合保温1h后，加热至室温，搅拌5h后，析出固体并过 滤，得到化合物3；
[0013]制备化合物5，室温下将化合物3和化合物4在DCM中搅拌混合，通过TLC监测反应混 合物，反应完成后，在氮气吹扫下去除溶剂，得到的粗残渣即化合物5；
[0014]制备化合物7，将粗残渣溶解在10％TFA/DCE中，并进行微波处理，在微波瓶冷却至室 温后，浓缩反应混合物并用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水清洗，有机层在MgSO4上 干燥并浓缩,使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化残余物，得到化合物7。
[0015]作为优选的，所述化合物1、N
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Boc
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1,2
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苯二胺和N,N
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二乙基苯胺的摩尔比为1:2:1。
[0016]作为优选的，所述微波处理的温度为120℃，时间为10min。
[0017]本专利技术的再一方面在于提供了上述苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0018]作为优选的，所述肿瘤为三阴性乳腺癌。
[0019]作为优选的，所述苯并咪唑衍生物添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抗肿瘤 的制剂。
[0020]作为优选的，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
[0021]本专利技术的苯并咪唑衍生物能够能显著抑制TNBC细胞的增殖和生长，该化合物还能通过 抑制自噬流促使p62的积累，诱导TNBC细胞中的DNA损伤并抑制DNA修复。此外，该化合 物还能够诱导细胞核p62增加和E3连接酶RNF8减少，从而抑制H2A泛素化。因此，本专利技术 的苯并咪唑衍生物对TNBC细胞的增殖和生长具有显著的抑制作用，可应用于制备相关抗肿 瘤药物中。
附图说明
[0022]图1是本专利技术的苯并咪唑衍生物的结构式；
[0023]图2是本专利技术的苯并咪唑衍生物的核磁图；
[0024]图3是苯并咪唑衍生物在不同时间下抑制MDA
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MB
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231和MDA
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468细胞增殖和活性的 效果图；
[0025]图4是苯并咪唑衍生物处理MDA
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231和MDA
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MB
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468细胞48小时后，显微镜下的细 胞形态图和细胞计数图；
[0026]图5是苯并咪唑衍生物处理MDA
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231和MDA
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468细胞14天后细胞的生长评估图；
[0027]图6是苯并咪唑衍生物处理MDA
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231和MDA
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468细胞的细胞周期变化图；
[0028]图7是苯并咪唑衍生物对MDA
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231和MDA
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468细胞的S期相关蛋白表达水平的影 响图；
[0029]图8是苯并咪唑衍生物处理MDA
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231和MDA
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468细胞的免疫荧光检测图；
[0030]图9是苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述苯并咪唑衍生物的结构式如下：2.一种苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：3.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：制备化合物3，在DCM中加入化合物1和N,N
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二乙基苯胺，制备得到混合悬浮液，随后在
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78℃下加入N
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Boc
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1,2
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苯二胺混合保温1h后，加热至室温，搅拌5h后，析出固体并过滤，得到化合物3；制备化合物5，室温下将化合物3和化合物4在DCM中搅拌混合，反应完成后，在氮气吹扫下去除溶剂，得到的粗残渣即化合物5；制备化合物7，将粗残渣溶解在10％TFA/DCE中，并进行微波处理，在微波瓶冷却至室温后，浓缩反应混合物并用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水清洗，有机层在MgSO4上干燥并浓缩,使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨东林，张亚军，李世强，何刘军，胡春生，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：