喹唑啉化合物、其制备方法和用途技术

本文提供了新型化合物，例如具有式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法，用于例如，抑制癌细胞中的KRAS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹唑啉化合物、其制备方法和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月30日提交的申请号为PCT/CN2020/099104的国际申请和于2021年2月7日提交的申请号为PCT/CN2021/075828的国际申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]在各种实施方案中，本公开内容大体涉及例如用于抑制RAS和/或用于治疗多种疾病或病症，如癌症的新型喹唑啉化合物、其组合物、其制备方法和使用方法。

技术介绍

[0004]RAS(KRAS、NRAS和HRAS)蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到下游分子(如Raf、MEK、ERK和PI3K)的关键细胞通路，这对细胞增殖和存活至关重要。RAS在无活性GDP结合形式和活性GTP结合形式之间循环。RAS经常在癌症中发生突变，其中KRAS占所有RAS突变的约80％。大约86％的胰腺癌、41％的结直肠癌、36％的肺腺癌和20％的子宫内膜癌发生KRAS突变(F.McCormick,2017,Clin Cancer Res 21:1797
‑
1801.Cancer Genome Atlas Network,2017,Cancer Cell 32:185
–
203)。RAS热点突变发生在密码子12、13和61，75％的KRAS突变发生在密码子12(甘氨酸)(D.K.Simanshu、D.V.Nissley和F.McCormick，2017，Cell，170：17
‑
33)。KRAS
G12D
(密码子12处的甘氨酸变为天冬氨酸)在胰腺腺癌、结肠腺癌和肺腺癌中经常发生突变。然而，用小分子靶向KRAS
G12D
突变是一个挑战，因为它的口袋很浅。
[0005]对具有RAS突变的癌症患者的治疗干预存在巨大的未满足的医疗需求。

技术实现思路

[0006]在各种实施方案中，本公开提供了新型化合物、药物组合物、它们的制备和使用方法。通常，本文的化合物是RAS抑制剂，例如突变型KRAS(例如，G12C、G12D、G12V或G12A，更特别是G12D)抑制剂。本文的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症或癌症转移。
[0007]在一些实施方案中，本公开提供了式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中R1、R2、R3、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
21
、R
22
、G1、A1、A2、G2、G3、R
100
、m、n1、n2和q在本文中定义。
[0010]本公开的某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，式I的化合物(例如，式I
‑
1、I
‑
2、I
‑
3、I
‑1‑
A、I
‑2‑
A、I
‑3‑
A、I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
‑1‑
A
‑
4、I
‑1‑
A
‑4‑
E1、I
‑1‑
A
‑4‑
E2、I
‑1‑
A
‑
5、I
‑1‑
A
‑
6、I
‑1‑
A
‑
7、I
‑1‑
A
‑
8、I
‑1‑
A
‑
9、I
‑1‑
A
‑
10、I
‑1‑
A
‑
11或I
‑1‑
A
‑
12)，式II的化合物(例如，式II
‑
1、II
‑
2、II
‑2‑
E1、II
‑2‑
E2、II
‑
3、II
‑1‑
A、II
‑1‑
B、II
‑1‑
C、II
‑2‑
A、II
‑2‑
B、II
‑2‑
C、II
‑2‑
A
‑
E1、II
‑2‑
B
‑
E1、II
‑2‑
C
‑
E1、II
‑2‑
A
‑
E2、II
‑2‑
B
‑
E2或II
‑2‑
C
‑
E2)，式III的化合物(例如，式III
‑
1、III
‑
2、III
‑
3、III
‑
4、III
‑
5、III
‑
6、III
‑
7、III
‑
8或III
‑
9)，本文表A中列出的任何化合物或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药或吸入等。
[0011]某些实施方案涉及治疗与RAS，例如，KRAS G12D相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I的化合物(例如，式I
‑
1、I
‑
2、I
‑
3、I
‑1‑
A、I
‑2‑
A、I
‑3‑
A、I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
‑1‑
A
‑
4、I
‑1‑
A
‑4‑
E1、I
‑1‑
A
‑4‑
E2、I
‑1‑
A
‑
5、I
‑1‑
A
‑
6、I
‑1‑
A
‑
7、I
‑1‑
A
‑
8、I
‑1‑
A
‑
9、I
‑1‑
A
‑
10、I
‑1‑
A
‑
11或I
‑1‑
A
‑
12)，式II的化合物(例如，式II
‑
1、II
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：G1为CR
10
或N；G2和G3在每次出现时独立地为CR
11
R
12
、O或NR
20
，条件是G2和G3的至少一个实例是NR
20
；n1和n2各自独立地为1、2、3或4的整数；A1和A2各自独立地为键、CR
11
R
12
、O或NR
20
，条件是A1和A2中的至少一个不是O或NR
20
；R1为氢、
‑
(L1)
j1
‑
OR
30
、卤素、
‑
(L1)
j1
‑
NR
21
R
22
、或任选取代的杂环或杂芳基环；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R
100
在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、CN、
‑
OH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、任选取代的C1‑4烷基(例如甲基、乙基、CF3等)、环丙基、环丁基、任选取代的C1‑4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、
‑
O
‑
CH2‑
环丙基)、环丙氧基、或环丁氧基，以及m为0、1、2或3；其中：j1为0或1，并且当j1为1时，L1为任选取代的亚烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基；R
10
、R
11
或R
12
在每次出现时独立地为氢、F、
‑
OH或任选取代的C1‑6烷基，或R
11
和R
12
与它们均连接的碳一起连接形成氧代或亚氨基或环；R
20
在每次出现时独立地为氢、氮保护基或任选取代的C1‑6烷基；R
21
和R
22
独立地为氢、氮保护基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或R
21
和R
22
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；以及R
30
为氢、氧保护基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：G1为CH或N。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1和A2各自独立地为键或CH2。4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1和A2均为键或均为CH2。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，G2每次出现时独立地为CR
11
R
12
。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n1为1、2或3。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，G3的一个实例
是NH。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n2为1、2或3。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I中的部分选自以下：10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是
‑
OR
30
，其中R
30
是
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
101
，其中R
101
是NR
23
R
24
或任选取代的4
‑
10元杂环，其中所述C1‑6亚烷基任选地被，例如一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自F、OH、NR
25
R
26
和任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；R
23
和R
24
独立地为氢、氮保护基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或R
23
和R
24
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；并且R
25
和R
26
独立地为氢、氮保护基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或R
25
和R
26
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是NR
23
R
24
，其中R
23
和R
24
独立地为氢、C1‑4烷基，或R
23
和R
24
与它们均连接的N一起连接以形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的4
‑
8元单环杂环。12.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是NR
23
R
24
，其中R
23
和R
24
与它们均连接的N一起连接以形成选自以下的环：它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。13.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子的并合或螺双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是选自以下的单环：
它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是选自以下的双环：它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。16.如权利要求10
‑
15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
30
中的
‑
C1‑6亚烷基
‑
单元选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、、17.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为
18.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是OR
30
，其中R
30
是任选取代的C3‑6碳环或4
‑
10元杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子的并合或螺双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
30
是选自以下的单环：它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、四氢吡喃基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。20.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
21.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NR
21
R
22
或
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
21
R
22
，其中R
21
和R
22
独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基或任选取代的杂环；或R
21
和R
22
与它们均连接的N一起连接以形成具有1或2个环杂原子的任选取代的杂环。22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
21
和R
22
与它们均连接的N一起连接以形成选自以下的环它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F、
‑
(CH2)
x
‑
OH、
‑
(CH2)
x
‑
C1‑4烷氧基(任选地被1
‑
3个氟取代)、氧代、任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基、
‑
(CH2)
x
‑
NH2、
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)
x
‑
环丙基、
‑
(CH2)
x
‑
环丁基和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x是0、1、2或3，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。23.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自24.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子的并合或螺双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F、
‑
(CH2)
x
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，王耀林，江岳恒，牛浩涛，刘艳琴，杨红，韩自省，王振武，陶良山，张强，史喆，翁吉芳，
申请(专利权)人：益方生物科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：