一种微管解聚剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种微管解聚剂及其制备方法和用途，涉及医药化学领域。该微管解聚剂是式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。该微管蛋白解聚剂是秋水仙碱结合位点的微管蛋白解聚剂，其抗肿瘤活性依赖于异羟肟酸基团；该化合物对多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用，具有广谱抗肿瘤作用；并且对于耐药肿瘤细胞同样表现出良好的抑制作用；该可用于制备治疗肿瘤以及耐药肿瘤的药物。同时，该化合物代谢稳定性好、毒副作用小、安全性好。本发明专利技术化合物克服了现有微管蛋白解聚剂毒副作用大，对于耐药肿瘤效果较差的缺陷，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种微管解聚剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种微管解聚剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤的治疗一直被全世界密切关注。世界卫生组织公布2018年全球新增癌症病例约1810万例，死亡人数达960万，肿瘤新增病例每年持续上升。我国国家癌症中心的数据表明2017年中国恶性癌症新发病例数为380万例。近年来，随着分子生物学技术的不断提高和对肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以及组合化学、基于结构的药物设计和计算机科学等技术的迅速发展，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步，进入了分子靶向治疗时代。其中，微管靶向药物广泛用于人类肿瘤的治疗，对实体瘤和血液系统恶性肿瘤都有较好的治疗效果。
[0003]微管是由α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白组成的动态丝状细胞骨架蛋白，是肿瘤治疗的重要靶标。靶向微管的药物，即微管蛋白结合剂，是目前治疗肿瘤非常成功的一类化疗药，通过破坏肿瘤细胞有丝分裂期的微管动力学平衡，影响有丝分裂纺锤体形成，使细胞分裂停止，从而促进肿瘤细胞凋亡。微管蛋白结合剂包括微管蛋白解聚剂和微管蛋白聚合剂。其中，结合于秋水仙碱位点、长春花碱位点、美登素位点和pironetin位点的微管蛋白抑制剂属于微管蛋白解聚剂；结合于紫杉烷位点和laulimalide/pelorusideA位点的微管蛋白抑制剂属于微管蛋白聚合剂。微管蛋白结合剂是目前治疗肿瘤非常成功的一类化疗药，但其毒副作用较大，且有效性受到多药耐药性的影响，因此应用受限。
[0004]此外，大多数微管蛋白结合剂都是天然产物或其合成衍生物，分子量大、结构复杂而难以合成及改构修饰。秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂分子量小，更容易对其进行结构修饰，有望改善其耐药性、提高抗肿瘤活性、改善药代动力学性质以及降低毒副作用。迄今为止，尚未见具有异羟肟酸结构的秋水仙碱位点微管蛋白解聚剂被报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的秋水仙碱结合位点微管解聚剂，特别是依赖于异羟肟酸的微管解聚剂及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术提供了式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：
[0007][0008]其中，
[0009]R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；
[0010]R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基、5～6元芳基；或者，R3、R4连接形成3～10元环烷基；
[0011]R5选自C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R6；
[0012]R6选自氢、羟基、氨基；
[0013]当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。
[0014]进一步地，
[0015]R1、R2分别独立选自氢、C1～C3烷基；
[0016]R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；
[0017]R5选自C1～C2烷氧基、羟基、
‑
NH2、
‑
N(H)OH、
‑
N(H)NH2；
[0018]当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。
[0019]进一步地，所述化合物如式II所示：
[0020][0021]其中，
[0022]R1选自氢或C1～C3烷基；
[0023]R2选自C1～C3烷基；
[0024]R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。
[0025]进一步地，所述化合物如式III所示：
[0026][0027]其中，
[0028]R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。
[0029]进一步地，
[0030]R3、R4分别独立选自氢、甲基、丙基、丁基、异丙基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。
[0031]进一步地，所述化合物如式IV所示：
[0032][0033]其中，
[0034]R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。
[0035]进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0036][0037][0038]本专利技术还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备微管蛋白解聚剂中的用途；
[0039]优选地，所述微管蛋白解聚剂为与微管蛋白秋水仙碱位点结合的微管蛋白解聚
剂。
[0040]本专利技术还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备治疗肿瘤和/或具有耐药性的肿瘤的药物中的用途；
[0041]优选地，所述肿瘤为卵巢癌、结肠癌、结直肠癌、急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、乳腺癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、髓性单核细胞白血病、外周淋巴瘤。
[0042]本专利技术还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
[0043]本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
[0044]关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0045]本专利技术中，所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
[0046]本专利技术中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(C
a
～C
b
)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基、新戊基；C1～C8烷氧基是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
[0047]本专利技术提供了一种可作为微管蛋白解聚剂的化合物，该微管蛋白解聚剂是秋水仙碱结合位点的微管蛋白解聚剂，其抗肿瘤活性依赖于异羟肟酸基团；该化合物对多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用，具有广谱抗肿瘤作用；并且对于耐药肿瘤细胞同样表现出良好的抑制作用；该可用于制备治疗肿瘤以及耐药肿瘤的药物。同时，该化合物代谢稳定性好、毒副作用小、安全性好。本专利技术化合物克服了现有微管蛋白解聚剂毒副作用大，对于耐药肿瘤效果较差本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基、5～6元芳基；或者，R3、R4连接形成3～10元环烷基；R5选自C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R6；R6选自氢、羟基、氨基；当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：R1、R2分别独立选自氢、C1～C3烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；R5选自C1～C2烷氧基、羟基、
‑
NH2、
‑
N(H)OH、
‑
N(H)NH2；当R1选自甲基、R2选自甲基、R3和R4同时为氢时，R5不选自C2烷氧基或N(H)OH。3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式II所示：其中，R1选自氢或C1～C3烷基；R2选自C1～C3烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，R3、R4连接形成4～6元环烷基；且R3、R4不同时选自氢。4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式III所示：
其中，R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、苯基；或者，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨林玉，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：