一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途制造技术

本发明专利技术公开了一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途。该苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐具体如下通式(I)、(II)、(III)的结构。本发明专利技术的提供的这些化合物合成方法容易实现，成本较低，可从EGFR激酶抑制与整合素αvβ3受体抑制双靶点产生抗肿瘤作用。体内外实验研究表明，该类化合物在体内外均具有抗肿瘤活性，其中化合物QJJ

【技术实现步骤摘要】
一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
[0001]本申请为2019年7月26日申请的第201910680663.5号专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于医药领域，特别涉及一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途。

技术介绍

[0003]癌症是严重威胁人类健康和社会发展的重大疾病，癌细胞分裂异常，过度增殖分化，并对人体正常细胞组织侵犯转移，对个人和社会都是沉重的负担。我国癌症发病前十位的是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、膀胱癌以及甲状腺癌，占全部癌症发病的76.39％，而我国癌症死亡前十位的是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、脑瘤以及淋巴瘤，占全部癌症死亡的84.27％。因此，研发新型、低毒高效并具有特异性的抗癌药物依然是目前药物研究的重点方向。
[0004]在许多肿瘤细胞的表面都有EGFR的表达或过度表达，EGFR是目前癌症领域研究最多的分子靶点之一。EGFR是原癌基因Cerb B的表达产物，EGFR家族包括ERBB1(HER1)、ERBB2(Neu/HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB受体表达在不同的细胞中，如上皮细胞，间叶细胞和神经元。ERBB1(HER1)与再生上皮细胞的增殖有关。ERBB2(Neu/HER2)在心脏的发育中起到重要作用，缺少ERBB2的胚胎会由于心室小梁的异常发育而死亡。ERBB3(HER3)缺少内在活性，至今也缺少ERBB3(HER3)同源二聚化的相关报道，ERBB3(HER3)的活化依赖于与配体的结合或者与其他ERBB受体的异源二聚化。ERBB4(HER4)的同源或异源二聚化在肺表面活性物质磷酸化的代谢以及肺细胞增殖中起重要调节作用，影响肿瘤的增殖、分化、存活、转化和凋亡。EGFR经过自身的磷酸化之后，胞内的信号通路传导启动，下游级联反应发生，主要的信号通路有PI3K/Akt途径、Ras/MARK途径以及STAT途径等。
[0005]喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR抑制剂，受到了普遍的重视。针对这一特点，已经开发了吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向EGFR激酶抑制剂的抗肿瘤药物。但是这些替尼类药物都是作用于单一的靶点，而且只能缓解症状并不能彻底的根治疾病，更重要的是，单一靶点抗肿瘤药物很容易产生耐药性，因此开发新型多靶点药物有着非常重要的意义。
[0006][0007]整合素受体家族是异源二聚体跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内区组成，至今发现其家族成员包括18种α亚基和8种β亚基，按照不同的组合形式可形成24种不同的整合
素分子。其中，整合素αvβ3受体在多种恶性肿瘤细胞及其组织的新生血管内皮细胞膜表面上高度表达，而在正常组织中少表达或不表达。用于抑制肿瘤转移和肿瘤血管生长的苯基哌嗪类衍生物(公开号CN201110146835)公开了苯基哌嗪及其衍生物以整合素αvβ3为靶点，抑制肿瘤生长以及血管新生的用途。
[0008]整合素αvβ3受体参与肿瘤的粘附、转移、生存增殖和耐药等过程，尤其实在新生血管中效果尤其明显。整合素家族广泛表达在组织上，然而，整合素αvβ3在血管内皮细胞的重建以及病态组织中表达最为丰富。血管生长因子如纤维母细胞生长因子
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2(fibroblast growth factor
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2,FGF
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2)、TNF
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α和白介素
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8(interleukin
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8,IL
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8)能刺激整合素αvβ3受体在内皮细胞的表达。整合素αvβ3受体与酶解活化的MMP
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2在新生的血管聚集，导致细胞介导的胶原蛋白降解以及ECM的重组。因此，整合素αvβ3受体与纤连蛋白、纤维蛋白原或者骨桥蛋白的结合会促进诱导内皮细胞的迁移。大多数整合素，包括表达在内皮细胞的整合素，都具有“开”和“关”的状态。整合素αvβ3受体胞外区弯曲折叠，把RGD结合区隐藏起来从而阻止与配体的结合。相反，与RGD结合的整合素αvβ3有着伸直的胞外区。虽然整合素胞质尾区比胞外区要小，但它对于整合素的信号通路发挥着至关重要的作用，胞质尾区的分离，扭转都影响着整合素的活化。在癌症的发生过程中，整合素αvβ3、αvβ5、α5β1、α6β4、α4β1和αvβ6受体与肿瘤的发生最为相关。在乳腺癌的发生中，整合素αvβ3受体的过度表达与骨转移有关，它与骨桥蛋白产生反应引起肿瘤的生长和侵袭。在恶性胶质瘤的发生中，整合素αvβ3受体过度表达在肿瘤的侵袭性边缘上，而且纤维蛋白的表达水平也会增高，这关系到肿瘤细胞运动性的增加以及抵制凋亡能力的提高。在胰腺癌的发生中，整合素αvβ3受体的过度表达关系到MMP
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2的过度活化以及淋巴结的转移。在前列腺癌的发生中，由于整合素与层粘连蛋白、纤连蛋白和骨桥蛋白的粘附转移发生作用联系，整合素αvβ3受体过度表达导致骨转移的发生。
[0009]目前，越来越多的研究者认为，分子靶向药物对于传统癌症过于简单，靶向攻击一个靶点对于抑制情况复杂的肿瘤的进展疗效并不理想，如前列腺癌和结肠癌。目前的研究认为，肿瘤产生的信号通路存在交叉现象，从而导致这一现象的出现。EGFR和整合素的信号通路也是互相交叉关联，针对于此，有望设计出双靶点小分子药物以更好地治疗癌症。
[0010]EGFR的传统信号通路如上所述有Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK和PI3K/PDK1/Akt，而整合素的下游信号通路主要是FAK/paxillin和p130cas。这两条信号通路的关联是目前最为热门的研究热点。EGFR和整合素通路对于肿瘤细胞的侵袭以及增殖是十分紧密关联的，如果想单只通过一个靶点阻断肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭是十分困难的。据报道，在胰腺癌中，EGFR与整合素αvβ5相互发生作用，致使癌细胞发生侵袭和增殖。EGFR受到刺激被激活后，活化的不止ERK和PKB，也有整合素下游的FAK，paxillin和p130cas。因此，控制癌症发展进程，单从EGFR或者整合素一个靶点入手阻断远不如同时阻断两者信号通路或者它们的交叉点。

技术实现思路

[0011]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐。以期获得同时抑制EGFR和整合素αvβ3受体活性的新化合物结构类型。
[0012]本专利技术的另一目的在于提供所述苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0013]本专利技术的再一目的在于提供所述苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的用途，可作用于与EGFR和整合素αvβ3相关的癌症或疾病。
[0014]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，具体如下通式(I)、(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的结构苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的多至10个碳原子的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基；所述的取代或未取代的单环芳基、杂芳基为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、苄基或间氯苄基。2.根据权利要求1所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，选自化合物QJJ
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1至QJJ
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12的任一种，
3.权利要求1或2所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：(1)以吗啉为起始原料，将其与1
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溴
‑3‑
氯丙烷溶于甲苯中，发生取代反应，得到4
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(3
‑
氯丙基)吗啉；(2)在甲酸和甲酸钠的环境中，以异香兰素(3
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羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛)为原料，通过与盐酸羟胺反应，制备中间体化合物3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲腈；(3)4
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(3
‑
氯丙基)吗啉和3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲腈之间发生醚化反应，生成4
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甲氧基
‑3‑
(3
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吗啉丙氧基)苯甲腈；(4)接着进行硝化，得到硝基化的化合物；(5)再使用三氯化铟作为催化剂，在微波反应仪中环化得到喹唑啉酮化合物，最后与草酰氯反应得到氯代喹唑啉化合物；(6)氯代喹唑啉化合物分别与取代苯磺酰哌嗪、取代苯基哌嗪和取代苄基哌嗪化合物进行反应，得到化合物QJJ
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1～QJJ
‑
12。4.根据权利要求3所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将吗啉与1
‑
溴
‑3‑
氯丙烷溶于甲苯中，加热至65～85℃，回流反应2.5～6.5h，待反应结束后，冷却至室温，过滤并用HCl溶液萃取去除甲苯，调pH至强碱性，油水层分离，再用乙醚萃取，蒸去乙醚，得到4
‑
(3
‑
氯丙基)吗啉；(2)将异香兰素(3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛)、盐酸羟胺、甲酸和甲酸钠混合均匀，加热至100℃，回流反应5～7.5h，待反应结束后，加入饱和食盐水，过滤，水洗，干燥，得到中间体化合物3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲腈；(3)将4
‑
(3
‑
氯丙基)吗啉、3
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李沙，蒋杰，祁健斌，王书胜，满江红，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：