一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一类式(I)所示的化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有治疗癌症的医药用途，具有抑制SOS1的活性。SOS1的活性。SOS1的活性。

【技术实现步骤摘要】
一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一类具有SOS1抑制剂的新化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
[0003]RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：其中，X选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R5)
‑
、
‑
N(R5)C(O)
‑
、
‑
C(OH)(R6)
‑
；Y选自N、CH；Z选自N、C，当Z选自N时，R2不存在；R5选自氢，或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基所取代；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O或S；R6选自氢，或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基所取代；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O或S；R1选自
‑
O
‑
R
A
、
‑
R
B
；R
A
、R
B
各自独立地选自C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基，所述C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个R
a1
取代；R
a1
每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、
‑
R
b1
、
‑
OR
b1
、
‑
N(R
c1
)R
b1
、
‑
C(O)R
b1
、
‑
C(O)OR
b1
、
‑
OC(O)R
b1
、
‑
C(O)N(R
c1
)R
b1
、
‑
C(O)N(R
c1
)OR
b1
、
‑
N(R
c1
)C(O)R
b1
、
‑
S(O)N(R
c1
)R
b1
、
‑
S(O)R
b1
、
‑
S(O)2R
b1
、
‑
S(O)2N(R
c1
)R
b1
、
‑
N(R
c1
)S(O)R
b1
、
‑
N(R
c1
)S(O)2R
b1
；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH
2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键；R
b1
、R
c1
每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基，或任选被R
d1
取代的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；或当R
b1
和R
c1
连接至同一氮原子时，R
b1
和R
c1
与它们所连接的氮原子一起形成任选被R
d1
取代的3
‑
10元杂环或5
‑
12元杂芳环；
R
d1
每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、
‑
R
e1
、
‑
OR
e1
、
‑
N(R
f1
)R
e1
、
‑
C(O)R
e1
、
‑
C(O)OR
e1
、
‑
OC(O)R
e1
、
‑
C(O)N(R
f1
)R
e1
、
‑
C(O)N(R
f1
)OR
e1
、
‑
N(R
f1
)C(O)R
e1
、
‑
S(O)N(R
f1
)R
e1
、
‑
S(O)R
e1
、
‑
S(O)2R
e1
、
‑
S(O)2N(R
f1
)R
e1
、
‑
N(R
f1
)S(O)R
e1
、
‑
N(R
f1
)S(O)2R
e1
；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH
2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键；R
e1
、R
f1
每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基，或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基取代的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；R2选自氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)；R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)；环A选自C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；R4选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、羧基、
‑
(CH2)
w
R
a4
、
‑
O(CH2)
w
R
a4
、
‑
(CH2)
w
N(R
a4
)R
b4
、
‑
(CH2)
w
SR
a4
、
‑
(CH2)
w
C(O)R
a4
、
‑
(CH2)
w
C(O)OR
a4
、
‑
(CH2)
w
C(O)N(R
a4
)R
b4
、
‑
(CH2)
w
N(R
a4
)C(O)R
b4
、
‑
(CH2)
w
OC(O)R
a4
或
‑
(CH2)
w
OS(O)2R
a4
；其中，w独立选自0、1、2、3或4；R
a4
、R
b4
每次出现各自独立地选自氢，或任选被R
c4
取代C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；或当R
a4
和R
b4
连接至同一氮原子时，R
a4
和R
b4
与它们所连接的氮原子一起形成任选被R
c4
取代的3
‑
10元杂环或5
‑
12元杂芳环，所述杂环烷基、杂环、杂芳环或杂芳基含有1
‑
2个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；R
c4
独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基，或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基取代的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；除非另有说明，上述杂环烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、杂环、杂芳环中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
其中，各取代基定义同本发明式(I)化合物所述。3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(OH)(R6)
‑
；更优选的，X选自键；R6选自H、甲基、乙基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y选自CH。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z选自C。6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
‑
O
‑
R
A
，所述R
A
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个R
a1
取代；优选地，R
A
选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个R
a1
取代；更优选的，R
A
选自C1‑6烷基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基，所述上述基团未被取代或任选地被一个或多个R
a1
取代；所述杂环烷基中的杂原子为N、O，杂原子数量为1个或2个。7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：R
A
选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、其中“*”端与O原子连接，所述R
A
未被取代或任选地被一个或多个R
a1
取代。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
‑
R
B
，所述R
B
选自C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王振玉，安会，滑新星，张雪娇，吴慧慧，秦亚楠，田佳卉，李春娜，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：