新的吲唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物，或其药用盐，其中R1至R4和A如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。所述式(I)化合物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】to gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497
‑
1500)。最常见的EGFR体细胞突变是外显子19缺失(其中δ746
‑
750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸替换(其中L858R是最频繁的突变)(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169
‑
81)。
[0013]治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的ATP位点内的T790M二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗T790M突变体的高活性，但其功效可能被C797S的获得性突变损害，即其与之形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(Thress,K.S.等人Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non
‑
small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560
–
562(2015))。Wang还将C797S突变报告为对T790M
‑
靶向EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人EGFR C797S mutation mediates resistance to third<br/>‑
generation inhibitors in T790M
‑
positive non
‑
small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了导致对奥斯替尼的抗性的其他突变，例如L718Q。(Yang等人,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third
‑
Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non
–
Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078
‑
0432.CCR
‑
17
‑
2310)Lu等人(Targeting EGFR
L858R/T790M and EGFR
L858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1
‑
32)关于NSCLC治疗中靶向EGFR
L858R/T790M
及EGFR
L858R/T790M/C797S
抗性突变的综述文章中的报告。
[0014]由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP
‑
位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
[0015]近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia等人Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant
‑
selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129
‑
132)
[0016]因此对生成特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子存在未满足的需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。
[0017]如本文所述的式(I)化合物确实对含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体，特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体具有改善的EGFR效力和选择性以及改善的物理化学性质。
[0018]在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1
‑
C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具体示例是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。甲基和乙基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。
[0019]术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。“环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的具体实例为环丁基和环己基。
[0020]术语“烷氧基”单独或组合表示式“烷基
‑
O
‑”
的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的具体示例是甲氧基和乙氧基。甲氧基是式(I)化合物中“烷氧基”的具体实例。
[0021]术语“氧基”在单独或组合下指
‑
O
‑
基团。
[0022]术语“卤素”或“卤代”单独或组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。“卤素”或“卤代”的实例是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。具体的“卤素”或“卤代”是氟。
[0023]术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。“卤代烷基”的具体实例是氟甲基、氟乙基和氟丙基，更特别是氟丙基。
[0024]术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指
‑
OH基团。
[0025]术语“羰基”在单独或组合下指
‑
C(O)
‑
基团。
[0026]术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(
‑
NH2)、仲氨基(
‑
NH
‑
)或叔氨基(
‑
N
‑
)。
[0027]术语“烷基氨基”单独或组合表示与
‑
NH
‑
基团连接的烷基基团。术语“二烷基氨基”本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中A为
‑
N
‑
或
‑
CH
‑
；R1和R2独立地选自卤素和氢；R3为烷基；并且R4选自杂环烷基、杂环烷基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基杂环烷基烷氧基、羟基烷基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷氧基、(烷基)(卤代)杂环烷基、羟基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基环烷基、烷基磺酰基杂环烷基、羟基杂环烷基烷基环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基、(羟基)(烷基)杂环烷基、羟基环烷基(烷基氨基)烷基、二烷基氨基烷基杂环烷基和杂环烷基烷基；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为
‑
CH
‑
。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2独立地选自氟和氢。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自吗啉基、(乙基)(氟)哌啶基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、羟基甲基哌啶基乙氧基、羟基乙基哌啶基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基、羟基甲基哌啶基乙基、羟基乙基哌啶基甲基、羟基乙基哌啶基乙基、羟基哌啶基甲基、羟基哌啶基乙基、羟基哌啶基乙氧基、羟基哌啶基、1,4
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑4‑
基、羟基甲基哌啶基甲基环丁基、甲基磺酰基哌啶基、羟基哌啶基甲基环丁基、吗啉基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基氮杂环丁烷基、羟基乙基哌嗪基、氟丙基哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、乙基(氟六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基)、二甲基氨基甲基吗啉基、羟基环己基(甲基氨基)甲基和氟丙基(六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基)。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自杂环烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基(杂环烷基)烷基、羟基(杂环烷基)和羟基烷基(杂环烷基)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4选自吗啉基、(二甲基氨基)乙基、羟基(哌啶基)甲基、羟基(哌啶基)和羟基乙基(哌嗪基)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其选自2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑7‑
甲基
‑6‑
(4
‑
吗啉代苯基)吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[(3S,4S)
‑1‑
乙基
‑3‑
氟
‑4‑
哌啶基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[(3R,4R)
‑1‑
乙基
‑3‑
氟
‑4‑
哌啶基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑7‑
甲基
‑6‑
[4
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]苯基]吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺盐酸盐；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
(羟基甲基)
‑1‑
哌啶基]乙氧基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[[4
‑
(羟基甲基)
‑1‑
哌啶基]甲基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)甲基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑7‑
甲基
‑6‑
(4
‑
吗啉代苯基)吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
(羟基甲基)
‑1‑
哌啶基]乙基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[2
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)乙氧基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[[4
‑
(1
‑
羟基乙基)
‑1‑
哌啶基]甲基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
(1,4
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑4‑
基)苯基]
‑4‑
(二氟甲基)
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
(1
‑
羟基乙基)
‑1‑
哌啶基]乙基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[3
‑
[[4
‑
(羟基甲基)
‑1‑
哌啶基]甲基]环丁基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑7‑
甲基
‑6‑
[4
‑
(4
‑
甲基磺酰基
‑1‑
哌啶基)苯基]吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[4
‑
(二氟甲基)
‑6‑
[4
‑
[3
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)甲基]环丁基]苯基]
‑7‑
甲基
‑
吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：