AS252424在制备用于防治铁死亡相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了AS252424在制备用于防治铁死亡相关疾病药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供一种新铁死亡抑制剂——AS252424，可以抑制多种铁死亡诱导剂诱导的特死亡，以及预防或治疗铁死亡相关疾病，比如急性肝损伤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾脏损伤等。本发明专利技术证实了AS252424作为一种新的铁死亡抑制剂，通过上调谷胱甘肽表达和抑制脂质过氧化缓解铁死亡相关疾病的发生发展，实现铁死亡相关疾病的预防、治疗。治疗。治疗。

【技术实现步骤摘要】
AS252424在制备用于防治铁死亡相关疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及AS252424在制备用于防治铁死亡相关疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引起新型程序性细胞死亡方式。铁死亡是由于在铁催化作用下，细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，而细胞内谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)表达降低，导致脂质过氧化的发生和细胞内活性氧自由基(ROS)的积累，从而诱导细胞死亡。研究表明细胞铁死亡与多种疾病的发生发展相关，例如缺血
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再灌注损伤、急性器官损伤和神经退行性疾病，抑制细胞铁死亡的发生是治疗铁死亡相关疾病的一种潜在治疗方法。
[0003]急性肝损伤是典型的铁死亡相关疾病，是由病毒感染、自身免疫性疾病、脂肪肝疾病和代谢紊乱引起，当前已成为一个全球性的健康问题。研究发现，发生肝损伤时肝脏铁代谢紊乱，导致肝脏细胞铁死亡发生，并进一步加重肝损伤和纤维化。研究发现，铁死亡相关蛋白SLC7A11的上调可以抑制铁死亡，介导急性肝损伤(ALI)小鼠的肝脏修复，表明了通过抑制铁死亡治疗铁死亡相关疾病尤其是急性肝损伤的可行性。
[0004]近期研究发现，使用铁螯合剂(DFO)、维生素K、自由基捕获抗氧化剂Ferrostatin
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1和Liproxstatin
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1等小分子化合物，可以通过抑制铁死亡改善急性肝损伤等铁死亡相关疾病预后。然而，这些铁死亡抑制剂在临床中的投入使用仍存在困难，例如：Ferrostatin
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1和Liproxstatin
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1作为高通量筛选的铁死亡抑制剂，分别具有半衰期短和毒性大的缺点。因此，寻找更安全有效的铁死亡抑制剂是研究的热点和难点。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供一种新铁死亡抑制剂——AS252424。AS252424是一种小分子化合物，有成为临床候选抗炎药物的可能其安全性和药代动力学已经有了较全面的报道。至今为止，还没有关于AS252424抑制铁死亡治疗急性肝损伤的相关报道。
[0006]本专利技术中，AS252424可以通过抑制细胞脂质过氧化升高、恢复谷胱甘肽水平从而抑制铁死亡的发生发展，在铁死亡相关疾病
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急性肝损伤中的铁死亡抑制作用和治疗作用，从而预防铁死亡相关疾病，为多种临床药物导致的急性肝损伤提供新的治疗思路。
[0007]本专利技术提供AS252424或其药学上可接受的盐在制备铁死亡抑制剂中的应用。
[0008]在本专利技术的一种实施方式中，小分子药物AS252424可以抑制多种铁死亡诱导剂诱导的特死亡。
[0009]在本专利技术的一种实施方式中，铁死亡诱导剂是指可以诱导细胞发生铁死亡的小分子化合物，包括RSL3、Erastin、FIN56等小分子药物。
[0010]本专利技术还提供AS252424或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗铁死亡相关疾病药物中的应用。
[0011]在本专利技术的一种实施方式中，所述应用过程中，AS252424是用作铁死亡抑制剂。
[0012]在本专利技术的一种实施方式中，所述铁死亡相关疾病包括：急性肝损伤、脑卒中、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、肾脏疾病、脊髓损伤充血性心力衰竭及血液系统疾病。
[0013]在本专利技术的一种实施方式中，所述铁死亡相关疾病包括：缺血再灌注损伤、肾脏损伤。
[0014]在本专利技术的一种实施方式中，AS252424的结构式为：
[0015][0016]在本专利技术的一种实施方式中，药学上可接受的盐包括：无机盐或有机盐；其中，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
[0017]在本专利技术的一种实施方式中，药物中还包括：药用辅料。
[0018]在本专利技术的一种实施方式中，所述药用辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，药物中还包括：药用载体。
[0020]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物载体选自微囊、微球、纳米粒和脂质体。
[0021]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物的剂型包括：注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
[0022]在本专利技术的一种实施方式中，急性肝损伤的疾病模型是利用刀豆蛋白A(ConA)诱导的急性肝损伤。
[0023]在本专利技术的一种实施方式中，铁死亡抑制剂AS252424治疗显著降低急性肝损伤后血清中谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST水平。
[0024]在本专利技术的一种实施方式中，铁死亡抑制剂AS252424治疗显著抑制肝脏组织中铁死亡相关基因PTGS2的表达。
[0025]在本专利技术的一种实施方式中，急性肝损伤发生后，所述铁死亡抑制剂可以抑制血清中的相关炎症因子的水平，并减少肝脏组织中炎症细胞的浸润。
[0026]在本专利技术的一种实施方式中，AS252424在治疗急性肝损伤时，其腔内注射剂量为10mg/kg，治疗时腹腔注射两次，间隔1h。
[0027]在本专利技术的一种实施方式中，所述铁死亡抑制剂通过降低急性肝损伤中ALT和AST及各类炎性因子水平，恢复肝脏组织中GSH水平，从而实现治疗铁死亡相关疾病的目的。
[0028]本专利技术具有以下有益效果：
[0029]本专利技术首次发现并证实了AS252424作为铁死亡抑制剂在铁死亡相关疾病中尤其是急性肝损伤中的治疗作用，并提供了铁死亡抑制剂的药物应用可高效低风险的治疗、预防或者降低急性肝损伤的方案。本专利技术为临床寻找治疗铁死亡相关疾病提供实验数据和研究方向。
附图说明
[0030]图1为AS252424抑制不同浓度(A)及时间(B)RSL3诱导的铁死亡的细胞存活率变化图；
[0031]图2为AS252424抑制不同诱导剂诱导的铁死亡的细胞存活率变化图(A)和LDH活性变化图(B)；
[0032]图3为AS252424抑制铁死亡中的脂质过氧化升高结果图；
[0033]图4为AS252424可以通过恢复GSH水平抑制铁死亡结果图；
[0034]图5为AS252424延长ConA诱导后小鼠的生存时间对比图；
[0035]图6为AS252424降低ConA诱导后IL...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.AS252424或其药学上可接受的盐在制备铁死亡抑制剂中的应用。2.AS252424或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗铁死亡相关疾病药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用过程中，A是S252424将用作铁死亡抑制剂。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述铁死亡相关疾病包括：急性肝损伤、脑卒中、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、肾脏疾病、脊髓损伤充血性心力衰竭及血液系统疾病。5.根据权利要求1
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4任一项所述的应用，其特征在于，AS252424的结构式为：6.根据权利要求1
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4任一项所述的应用，其特征在于，药学上可接受的盐包括：无机盐或有机盐；其中，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄亿，黄倩，罗英丽，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：