ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用，涉及生物医药技术领域。本发明专利技术首次发现小分子激动剂ADH503可作为NLRP3炎症小体活化的抑制剂，尤其是细菌毒素PFO诱导的NLRP3炎症小体活化。ADH503可以抑制PFO诱导的NLRP3炎症小体激活，且该抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，为细菌毒素造成的炎症疾病开发提供新的抗炎靶点。抗炎靶点。抗炎靶点。

【技术实现步骤摘要】
ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎性小体是细胞质中由多种蛋白组成的复合物，包括胞浆内的模式识别受体(PRRs)、凋亡相关斑点样蛋白(Apoptosis
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associated speck
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like protein containing a CARD，ASC)和半胱天冬酶
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1的前体(pro
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caspase
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1)。炎性小体通过模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)并激活caspase
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1，在天然免疫中起重要作用。目前已发现的炎症小体有多种，包括NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、NLRC4炎症小体和AIM2炎症小体等。
[0003]NLRP3炎症小体是最广泛存在的炎症小体形式之一，其可以感应包括病原体、毒力因子(尼日利亚菌素)、核酸、无机颗粒(二氧化硅和石棉)、微结晶体(胆固醇结晶和尿酸钠结晶)在内的多种刺激信号，在天然免疫中发挥着极为重要的角色。除了病原微生物感染，人体免疫代谢疾病也时常伴随NLPR3炎症小体异常激活。因此，NLRP3炎症小体是治疗炎症性疾病非常重要的干预靶点，对调节炎症反应、治疗多种免疫代谢疾病至关重要。
[0004]目前的大多数小分子抑制剂对NLRP3炎症小体激活阶段直接作用的证据相对较少，因而缺乏特异性。例如异甘草素、酮代谢物β
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羟基丁酸酯、小白菊内酯和BAY 11
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7082被报道可以抑制NF
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κB转录通路，可能通过抑制NLRP3炎症小体以及炎症因子基因和蛋白水平的表达，从而抑制炎症小体激活。β
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羟基丁酸酯针对NLRP3炎症小体的上游信号，通过抑制钾离子外流，从而间接抑制NLRP3炎症小体激活。因此发现更多NLRP3炎症小体的特异性抑制剂和作用靶点，对解决炎症性疾病具有重要意义。
[0005]现有研究显示，产气荚膜梭菌可以产生20多种复杂的毒素，大部分需要与宿主细胞的受体结合，激活细胞内部的信号通路从而导致细胞死亡。产气荚膜梭菌溶血素O(Perfringolysin O,PFO)PFO属于一类胆固醇依赖性溶血素(CDC)家族，存在于大多数细菌亚型当中。虽然胆固醇被认为是PFO膜结合受体，然而并没有直接的证据显示PFO通过胆固醇激活细胞内的信号通路。尽管目前研究已经认识到PFO在产气荚膜梭菌发病机理中的重要性，但我们所知其在疾病中的特定作用仍然知之甚少。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了解决上述问题，提供了一种小分子激动剂ADH503的医药学新用途，可作为NLRP3炎症小体活化的抑制剂，尤其是细菌毒素PFO诱导的NLRP3炎症小体活化。ADH503可以抑制PFO诱导的NLRP3炎症小体激活，且该抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，为细菌毒素造成的炎症疾病开发提供新的抗炎靶点。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一方面提供了ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。
[0009]ADH503((Z)
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Leukadherin
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1 choline)是一种靶向胰腺癌的小分子激动剂，其结构如下，制备方法可参见相关现有技术，也可以通过购买市售产品获得。
[0010][0011]优选地，所述的NLRP3炎症小体激活包括细菌毒素PFO引起的NLRP3炎症小体激活。
[0012]优选地，所述的NLRP3炎症小体激活包括ASC寡聚化、Caspase
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1活化、成孔蛋白GSDMD活化和IL
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1β分泌中的一种或多种。
[0013]优选地，所述的NLRP3炎症小体激活相关疾病包括免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病中的一种或多种。
[0014]本专利技术的第二方面提供了一种预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物，包括ADH503和药学上可接受的载体。
[0015]优选地，抑制剂中的ADH503含量为5
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20μM。
[0016]与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
[0017](1)现有研究显示，ADH503在胰腺癌小鼠模型中，ADH503可以抑制骨髓细胞数量，减少肿瘤细胞在肿瘤周围的迁移和浸润，增强树突状细胞的免疫活性，通过改善肿瘤微环境，帮助杀伤性T细胞攻击肿瘤，使小鼠的肿瘤增长减慢，小鼠存活率显著提升。专利技术人前期的研究结果发现产气荚膜梭菌分泌的PFO可以激活细胞内的NLRP3炎症小体并导致免疫细胞的炎症性死亡。本专利技术创造性的发现，ADH503具有抑制炎症小体活化的作用。
[0018](2)本专利技术研究显示，ADH503可通过抑制ASC蛋白寡聚化，抑制ASC与NLRP3的结合，实现对NLRP3炎症小体激活的抑制。
[0019](3)本专利技术研究显示，ADH503能够抑制细菌毒素PFO诱导的Caspase
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1蛋白的活化，减少GSDMD的识别切割及炎症细胞因子IL
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1β的成熟和分泌，实现对NLRP3炎症小体激活的抑制。
[0020](4)本专利技术研究显示，不影响巨噬细胞的线粒体功能，不是通过对线粒体ROS抑制发挥其抑制作用。本专利技术研究还显示，ADH503不是通过影响钾离子外泄发挥其抑制作用。可见，ADH503对NLRP3炎症小体激活的抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，更为安全。
附图说明
[0021]图1为不同浓度ADH503对巨噬细胞的细胞活力影响图；
[0022]图2为在LPS(脂多糖)+PFO诱导的巨噬细胞NLRP3炎症小体活化条件下不同浓度
ADH503对NLRP3激活的抑制作用图，具体的包括对Caspase
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1、GSDMD和IL
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1β蛋白剪切形成P20、P30和P17有活性的亚基、细胞焦亡和IL
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1β胞外分泌的抑制作用；
[0023]图3为在LPS+PFO诱导的巨噬细胞NLRP3炎症小体活化条件下，ADH503对NLRP3相关蛋白mRNA表达水平的影响图；其中con组代表未经过任何处理的对照组。MCC950是常见的NLRP3炎症小体的抑制剂，已有研究表明其不会影响NLRP3相关蛋白mRNA的表达，故用MCC950处理细胞作为对照组。A图检测的是巨噬细胞内NLRP3蛋白的mRNA表达水平，NLRP3蛋白是NLRP3炎症小体组装过程中重要的受体蛋白；B图检测的是巨噬细胞内caspase
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1蛋白的mRNA表达水平，ca本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的NLRP3炎症小体激活包括细菌毒素PFO引起的NLRP3炎症小体激活。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的NLRP3炎症小体激活包括ASC寡聚化、Caspase
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1活化、成孔蛋白GSDMD活化和IL
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1β...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛岩松，任颖，李亚博，王馨懿，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：