化合物及其用途制造技术

本公开内容的特征在于可用于治疗与BAF复合物功能相关的病症的化合物。合物功能相关的病症的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其用途
[0001]背景本专利技术涉及可用于调节BRG1或BRM相关因子(BAF)复合物的化合物。特别地，本专利技术涉及可用于治疗与BAF复合物功能相关的病症的化合物。
[0002]染色质调控对于基因表达至关重要，并且ATP依赖性染色质重塑是发生这种基因表达的机制。人转化/蔗糖非发酵性(SWI/SNF)染色质重塑复合物(也称为BAF复合物)具有两种SWI2样ATP酶，称为BRG1 (Brahma相关基因1)和BRM (Brahma)。转录激活因子BRG1 (也称为ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA4)由19号染色体上的SMARCA4基因编码。BRG1在一些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM (也称为可能的全局转录激活因子SNF2L2和/或ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA2)由9号染色体上的SMARCA2基因编码，并且已被证明对以BRG1功能突变丧失为特征的细胞中的肿瘤细胞生长至关重要。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。

技术实现思路

[0003]本专利技术的特征是可用于调节BAF复合物的化合物。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗与BAF复合物的改变相关的病症，例如与BRG1和BRM蛋白中的一者或两者的改变相关的病症。单独或与其他药物活性剂组合的本专利技术化合物可用于治疗此类病症。
[0004]在一个方面，本专利技术的特征在于具有以下结构的化合物：其中m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；R
1 为任选取代的C3‑
C/>6 支化烷基，或R1与R
2 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至7
‑
元环；各R
2 独立地为卤素、羟基、硫醇、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、或任选取代的氨基，或一个R2与另一R
2 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至7
‑
元环；R3和R
5 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基；R
4 为氢、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、任选取代的C1‑
C6烷基C6‑
C
10 芳基、或任选取代的C1‑
C6烷基C2‑
C
9 杂芳基；Het 为5
‑
或6
‑
元杂环；R
6 为氢、卤素、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷氧基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、羧基、任选取代的酰胺、任选取代的C2‑
C
9 杂芳基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C6‑
C
10 芳基；和
, , , ,,。
[0011]在一些实施方案中，R
6 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基（例如, ,,。
[0012]在一些实施方案中，R
6 为任选取代的C2‑
C
9 杂环基（例如或)。在一些实施方案中，R
6 为任选取代的C6‑
C
10 芳基（例如3,5
‑
二氰基
‑
苯基、3
‑
羟甲基
‑5‑
氰基
‑
苯基、3
‑
氰基
‑
苯基、3
‑
羟甲基
‑5‑
三氟甲基
‑
苯基、3
‑
氯
‑
苯基、3,5
‑
二氯
‑
苯基、3
‑
氨基甲基
‑
苯基、或4
‑
氨基甲基
‑
苯基)。
[0013]在一些实施方案中，所述化合物为表1a中的化合物12
‑
47的任一个。在一些实施方案中，所述化合物为表1b中的化合物110
‑
129的任一个。
杂芳基（例如杂芳基（例如杂芳基（例如。
[0019]在一些实施方案中，所述化合物为表2a中的化合物1
‑
11的任一个。在一些实施方案中，所述化合物为表2b中的化合物130或131的任一个。
[0020]在一个方面，本专利技术的特征在于具有以下结构的化合物：其中E 为氢、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 羟烷基、任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基、任选取代的甲硅烷基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C3‑
C
8 环烷基；D 为任选取代的C6‑
C
10 芳基或任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；R
19
和R
21 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基；各R
20 独立地为氢、任选取代的C1‑
C
6 烷基或任选取代的C1‑
C
6 杂烷基，或两个R
20 基团与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑
C
8 环烷基；Het 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；A 为任选取代的C6‑
C
10 芳基或任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；和R
23 独立地为氢、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 烷氧基、任选取代的酰胺、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、任选取代的C3‑
C
8 环烷基、任选取代的C2‑
C
9 杂芳基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C6‑
C
10 芳基，或R
23
与R
22 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C2‑
C
9 杂环基；或其药学上可接受的盐。
[0021]在一些实施方案中，E 为氢。在一些实施方案中，E 为羟基。在一些实施方案中，E为氨基，即
‑
NH2。在一些实施方案中，E 为氰基。在一些实施方案中，E 为任选取代的C1‑
C
6 烷基，例如叔丁基。在一些实施方案中，E 为任选取代的C1‑
C
6 羟烷基，例如, ,或。在一些实施方案中，E 为任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基，例如或。在一些实施方案中，E 为任选取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，E 为任选取代的C2‑
C
9 杂环基, 例如, ,,,,或。在一些实施方案中，E 为任选取代的C3‑
C
8 环烷...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有以下结构的化合物：其中m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；R
1 为任选取代的C3‑
C
6 支化烷基，或R1与R
2 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至7
‑
元环；各R
2 独立地为卤素、羟基、硫醇、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基或任选取代的氨基，或一个R2与另一R
2 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至7
‑
元环；R3和R
5 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基；R
4 为氢、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、任选取代的C1‑
C6烷基C6‑
C
10 芳基或任选取代的C1‑
C6烷基C2‑
C
9 杂芳基；Het 为5
‑
或6
‑
元杂环；R
6 为氢、卤素、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷氧基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、羧基、任选取代的酰胺、任选取代的C2‑
C
9 杂芳基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C6‑
C
10 芳基；和R
7 为氰基、卤素、任选取代的C1‑
C
6 烷基或任选取代的C1‑
C
6 杂烷基,或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R
3 为氢。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R
5 为氢。4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R
4 为氢。5.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R
4 为任选取代的C1‑
C
6 杂烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R4为或。7.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R
4 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R
4 为甲基。9.如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中Het为。10.如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中Het为。11.如权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R1为异丙基、、或
。12.如权利要求1至11任一项所述的化合物，其中m为0。13.如权利要求1至11任一项所述的化合物，其中m为1。14.如权利要求1至11任一项所述的化合物，其中m为2。15.如权利要求13或14所述的化合物，其中至少一个R
2 为任选取代的C1‑
C
6 烷基或卤素。16.如权利要求15所述的化合物，其中R
2 为甲基。17.如权利要求13或14所述的化合物，其中R
2 为任选取代的C1‑
C
6 杂烷基。18.如权利要求17所述的化合物，其中R2为。19.如权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R1与R
2 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至7
‑
元环。20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有如下式Ia的结构：。21.如权利要求13或14所述的化合物，其中R
2 为任选取代的氨基。22.如权利要求21所述的化合物，其中R2为
–
NH2。23.如权利要求1至22任一项所述的化合物，其中n为0。24.如权利要求1至22任一项所述的化合物，其中n为1。25.如权利要求24所述的化合物，其中至少一个R
7 为氰基。26.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为氢。27.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为氰基。28.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为任选取代的C1‑
C
6 杂烷基。29.如权利要求28所述的化合物，其中R6为或。30.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为羧基。31.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基。32.如权利要求31所述的化合物，其中R6为
。33.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R
6 为任选取代的C2‑
C
9 杂环基。34.如权利要求33所述的化合物，其中R6为或。35.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R6为C6‑
C
10 芳基。36.如权利要求35所述的化合物，其中R6为3,5
‑
二氰基
‑
苯基、3
‑
羟甲基
‑5‑
氰基
‑
苯基、3
‑
氰基
‑
苯基、3
‑
羟甲基
‑5‑
三氟甲基
‑
苯基、3
‑
氯
‑
苯基、3,5
‑
二氯
‑
苯基、3
‑
氨基甲基
‑
苯基、或4
‑
氨基甲基
‑
苯基。37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表1a中的化合物12
‑
47或表1b中的化合物110
‑
129的任一个。38.具有以下结构的化合物：其中o为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3、4或5；R8和R
9 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基，或R9与R
10 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至8
‑
元环；各R
10 独立地为卤素、任选取代的C1‑
C
6 烷基或任选取代的C1‑
C
6 杂烷基，或R
10
与R
9 以
及它们所连接的原子组合形成5
‑
至8
‑
元环；R
11
和R
13 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基；R
12 为氢、任选取代的C1‑
C
6 烷基或任选取代的C1‑
C
6 杂烷基；Het 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；和各R
14 独立地为任选取代的酰胺、氰基、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、羧基、任选取代的C2‑
C
9 杂芳基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C6‑
C
10 芳基；或其药学上可接受的盐。39.如权利要求38所述的化合物，其中R
11 为氢。40.如权利要求38或39所述的化合物，其中R
13 为氢。41.如权利要求38至40任一项所述的化合物，其中R
12 为氢。42.如权利要求38至41任一项所述的化合物，其中R
8 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。43.如权利要求42所述的化合物，其中R
8 为甲基。44.如权利要求38至43任一项所述的化合物，其中R
9 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。45.如权利要求44所述的化合物，其中R
9 为甲基。46.如权利要求38至45任一项所述的化合物，其中o为0。47.如权利要求38至43任一项所述的化合物，其中R9与R
10 以及它们所连接的原子组合形成5
‑
至8
‑
元环。48.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物具有以下式IIa的结构：其中虚线为任选的双键。49.如权利要求38至48任一项所述的化合物，其中Het为。50.如权利要求38至49任一项所述的化合物，其中p为1。51.如权利要求38至50任一项所述的化合物，其中至少一个R
14 为任选取代的酰胺。52.如权利要求51所述的化合物，其中R
14
为。53.如权利要求38至50任一项所述的化合物，其中R
14 为羧基。54.如权利要求38至50任一项所述的化合物，其中R
14 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基。55.如权利要求54所述的化合物，其中R
14
为
。56.如权利要求38所述的化合物，其中所述化合物为表2a中化合物1
‑
11或表2b中的化合物130或131中的任一个。57.具有以下结构的化合物：其中E 为氢、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 羟烷基、任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基、任选取代的甲硅烷基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C3‑
C
8 环烷基；D 为任选取代的C6‑
C
10 芳基或任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；R
19
和R
21 独立地为氢或任选取代的C1‑
C
6 烷基；各R
20 独立地为氢、任选取代的C1‑
C
6 烷基或任选取代的C1‑
C
6 杂烷基，或两个R
20 基团与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑
C
8 环烷基；Het 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；A 为任选取代的C6‑
C
10 芳基或任选取代的C2‑
C
9 杂芳基；和R
23 独立地为氢、氰基、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 烷氧基、任选取代的酰胺、任选取代的C1‑
C
6 杂烷基、任选取代的C3‑
C
8 环烷基、任选取代的C2‑
C
9 杂芳基、任选取代的C2‑
C
9 杂环基或任选取代的C6‑
C
10 芳基，或R
23
与R
22 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C2‑
C
9 杂环基；或其药学上可接受的盐。58.如权利要求57所述的化合物，其中E 为氢。59.如权利要求57所述的化合物，其中E 为羟基。60.如权利要求57所述的化合物，其中E为
‑
NH2。61.如权利要求57所述的化合物，其中E 为氰基。
62.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。63.如权利要求62所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 烷基为叔丁基。64.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的C1‑
C
6 羟烷基。65.如权利要求64所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 羟烷基为、、或。66.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基。67.如权利要求66所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基为或。68.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的甲硅烷基。69.如权利要求68所述的化合物，其中任选取代的甲硅烷基为三甲基甲硅烷基。70.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的C2‑
C
9 杂环基。71.如权利要求70所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 杂环基为, , , , 或。72.如权利要求57所述的化合物，其中E 为任选取代的C3‑
C
8 环烷基。73.如权利要求72所述的化合物，其中任选取代的C3‑
C
8 环烷基为、、或 。74.如权利要求57至73任一项所述的化合物，其中D 为任选取代的C6‑
C
10 芳基。75.如权利要求74所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 芳基为任选取代的C6‑
C
10 单环芳基。76.如权利要求75所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 单环芳基为, , , 或。77.如权利要求74所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 芳基为任选取代的C6‑
C
10 多环芳基。
78.如权利要求77所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 多环芳基为, , , , , , 或。79.如权利要求57至73任一项所述的化合物，其中D 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基。80.如权利要求79所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 杂芳基为任选取代的C2‑
C
9 单环杂芳基。81.如权利要求80所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 单环杂芳基为或。82.如权利要求79所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 杂芳基为任选取代的C2‑
C
9 多环杂芳基。83.如权利要求82所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 多环杂芳基为,,,,
。84.如权利要求57至83任一项所述的化合物，其中Het为。85.如权利要求57至84任一项所述的化合物，其中至少一个R
20 为氢。86.如权利要求57至85任一项所述的化合物，其中R
20 为任选取代的C1‑
C
6 杂烷基。87.如权利要求86所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 杂烷基为。88.如权利要求57至84任一项所述的化合物，其中R
20 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。89.如权利要求88所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 烷基为甲基。90.如权利要求57至89任一项所述的化合物，其中r为0。91.如权利要求57至90任一项所述的化合物，其中A 为任选取代的C6‑
C
10 芳基。92.如权利要求91所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 芳基为或。93.如权利要求57至90任一项所述的化合物，其中A 为任选取代的C6‑
C
10 杂芳基。94.如权利要求93所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 杂芳基为,,。95.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为氢。96.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为氰基。97.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C1‑
C
6 烷基。98.如权利要求97所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 烷基为甲基。99.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C3‑
C
8 环烷基。100.如权利要求99所述的化合物，其中任选取代的C3‑
C
8 环烷基为。101.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C1‑
C
6 杂烷基。
102.如权利要求101所述的化合物，其中任选取代的C1‑
C
6 杂烷基为。103.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C2‑
C
9 杂芳基。104.如权利要求103所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 杂芳基为 ,,,,。105.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C2‑
C
9 杂环基。106.如权利要求105所述的化合物，其中任选取代的C2‑
C
9 杂环基为 , , 或。107.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23 为任选取代的C6‑
C
10 芳基。108.如权利要求107所述的化合物，其中任选取代的C6‑
C
10 芳基为3,5
‑
二
‑
氰基
‑
苯基、3
‑
羟甲基
‑5‑
三氟甲基
‑
苯基、3
‑
氯
‑
苯基、3
‑
氰基
‑
苯基、3,5
‑
二
‑
氯
‑
苯基、3
‑
氨基甲基
‑
苯基或3
‑
羟甲基
‑5‑
氰基
‑
苯基。109.如权利要求57至94任一项所述的化合物，其中R
23
与R
22 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C2‑
C
9 杂环基。110.具有以下结构的化合物：
其中q和r独立地为0、1、2、3或4；R
15 为任选取代的C1‑
C
6 烷基或卤素，或R
15
与R
17 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑
C
8 环烷基或任选取代的C2‑
C
9 杂环基；R
16 为任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 全氟烷基，或R
16
与R
18 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑
C
8 环烷基或任选取代的C2‑
C
9 杂环基，或R
16
与R
15 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑
C
8 环烷基或任选取代的C2‑
C
9 杂环基；R
17 为氰基、任选取代的氨基、羟基、任选取代的C1‑
C
6 烷基、任选取代的C1‑
C
6 羟烷基、任选取代的C1‑
C
6 氨基烷基或，或R
17
与R
18 以及与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：福宏治疗公司，
类型：发明
国别省市：