一种药物组合物及其抗病毒用途制造技术

本发明专利技术提供一种由新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、以及利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物及其抗病毒用途。本发明专利技术的药物组合物相较于其他现有的抗病毒药物组合物具有更优的药动学特征，其半衰期更长，在体内能保持较高的浓度，具有安全性高、降低药物毒副作用、降低病毒耐药性等优点。低病毒耐药性等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其抗病毒用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种由新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、以及利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物及其抗病毒用途。

技术介绍

[0002]人体内的冠状病毒最早于1960年代在英国被分离出来，病毒因其表面皇冠状的突起物而得名。它可能与人、猪、猫、狗、鼠和鸡的呼吸系统感染相关。
[0003]SARS病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，为β属B亚群冠状病毒。病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突,分布于细胞浆中，呈圆形，病毒直径在80～120nm之间。SARS是一种起病急、传播快、病死率高的传染病，被传染的病人多数都与患者直接或间接接触，或生活在流行区内。
[0004]MERS病毒是一种β属C亚群冠状病毒，全名为中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，简称MERS
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CoV)，感染后引发中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，简称MERS)。MERS
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CoV最早于2012年9月在沙特被发现，早期因与SARS临床症状相似得名“类SARS病毒”，也成为第6种已知的人类冠状病毒，也是过去10年内被分离出来的第3种。
[0005]新型冠状病毒SARS
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CoV
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2是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株，2019年首次被发现并报道，至今仍然在全球多个国家流行肆虐，并在很多国家区域并未得到很好的控制。
[0006]人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡，而且目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
[0007]新型氘代氰基类化合物是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子3CL蛋白酶抑制剂，其结构为：体外实验证实，其具有惊人的抗SARS
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CoV
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2活性，能有效抑制病毒的复制，更让人意外的是，该化合物在病毒抑菌活性相当的基础上，实现了比辉瑞、默克所研发的口服抗新冠药更优的药动学性质和治疗效果，目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。而且，上海谷森医药有限公司针对新型氘代氰基类化合物申请了专利技术专利(申请号CN202111234708X)。
[0008]联合用药是全球新冠特效药研发的一大热点，如CN111135166A公开了一种药物组
合物，它由GC376与GS
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441524组成，体外细胞试验结果表明：该组合物能抑制新型冠状病毒SARS
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CoV
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2在细胞中增殖，且药效优于单独用药，具有显著的协同增效作用；WO2021/203055A1涉及请涉包含蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂的抗病毒药物组合物，能够显著降低单药的EC5值。
[0009]尽管新型氘代氰基类化合物在体外具有很好的抗病毒活性，但其药代动力学特征和毒副作用有待改进，而本专利技术公开的药物组合物恰好解决了上述问题。

技术实现思路

[0010]一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，由新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、以及利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐组成。
[0011]其中，所述新型氘代氰基类化合物的结构式为：
[0012][0013]所述利托那韦的结构式为：
[0014][0015]本专利技术药学上可接受的盐包括相应化合物的有机盐和无机盐，可以是本领域技术人员所熟知的所有盐，优选但非限制性实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐等。
[0016]进一步地，化合物可以以前药的形式施用。前药可包含共价键合的载体，其施用于哺乳动物对象时释放活性母体药物。前药可以通过以这种方式修饰化合物中存在的功能基团使得修饰在例行操作中或在体内裂解为母体化合物。
[0017]本专利技术的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术形成的缔合物，形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜等。
[0018]本专利技术的异构体包括立体异构、互变异构体。
[0019]此外，本专利技术的化合物包括其晶体和非晶体形式，其中晶体包括单晶、多晶和共晶。
[0020]优选地，新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可
接受的盐、与利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐的质量比为0.5
‑
10：1。优选地，它们的质量比为0.5
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6：1，优选地，新型氘代氰基类化合物与利托那韦的质量比为10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2.5：1、2：1、1：1、0.5：1。
[0021]优选地，本文公开的药物组合物包含约100mg至约1000mg新型氘代氰基类化合物和25mg
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100mg利托那韦。优选地，药物组合物包含约400mg新型氘代氰基类化合物和50mg
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100mg利托那韦，优选地，药物组合物包含约300mg新型氘代氰基类化合物和100mg利托那韦。优选地，药物组合物包含约300mg新型氘代氰基类化合物和80mg利托那韦。优选地，药物组合物包含约300mg新型氘代氰基类化合物和60mg利托那韦。优选地，药物组合物包含约300mg新型氘代氰基类化合物和50mg利托那韦。
[0022]应当理解，本专利技术药物组合物可以在相同或不同药物组合物中同时给药，或者可按顺序给药，也即新型氘代氰基类化合物与利托那韦可以混合在一起形成单一的给药单元，也可以分别独立形成给药单元。如果是独立给药，给第二种活性组分的间隔时间不应当使活性组分联合所能产生的协同疗效的益处失去。优选新型氘代氰基类化合物与利托那韦分别独立形成给药单元。
[0023]所述组合物还包括药学上可接受的载体，所述载体由被认为是安全且有效的材料组成，并且可以对个体施用而不会引起不良的生物学副作用或不期望的相互作用。载体是药物制剂中存在的除活性成分以外的所有成分。如本文通常所使用的，“载体”包括但不限于调节剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、着色剂、增塑剂、膜衣材料、有机溶剂、增溶剂、调味剂、表面活性剂等。
[0024]稀释剂，也被称为“填充剂”，其通常是增加固体剂型的体积从而提供用于压制片剂或形成珠子和颗粒的实用大小所必需的。合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸铝镁和糖粉。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于：由新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、以及利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐组成；其中，所述新型氘代氰基类化合物的结构式为：所述利托那韦的结构式为：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、与利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐的质量比为0.5
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10:1。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：新型氘代氰基类化合物或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐、与利托那韦或其异构体或其前药或其溶剂化物或其药学上可接受的盐的质量比为0.5
‑
6:1。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的药物组合物，其特征在于：还包括一种或多种药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：药学上可接受的载体包括调节剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、着色剂、增塑剂、膜衣材料、有机溶剂、增溶剂、调味剂。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的药物组合物，其特征在于：新型氘代氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，邓永华，庄鸿达，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：