4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法技术

本发明专利技术提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚连续流合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚连续流合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
溴
‑2‑
硝基苯酚，分子式为C6H4BrNO3，是一种重要的精细化工中间体。结构式如下所示：4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚可用于合成具有生物活性的衍生物，例如合成杂环化合物作为肽酶抑制剂用于治疗糖尿病，或者引入含氟基团用作杀虫剂，也可合成缩胺类化合物作为Btk抑制剂用于治疗免疫性疾病。
[0003]如专利CN 112979481 A公开了一种以法以对溴苯酚为起始原料，依次经硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应得到目标化合物（艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法），其中，就是先通过对溴苯酚经硝化反应合成4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚，再进行后续反应。以对溴苯酚为原料，硝化反应不会有选择性差的问题。但是并未涉及制备4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚的收率以及纯度问题。反应步骤如下所示：专利CN 109096043 A公开了一种2 ,5
‑
二溴碘苯的合成方法，2 ,5
‑
二溴碘苯是一种非常重要的精细化学品原料，属于苯的卤代物，白色固体，主要应用于合成医药、农药、染料、塑料及功能高分子材料等。该方法利用对溴苯酚为原材料，通过对溴苯酚进行2硝基
‑4‑
溴苯酚的制备，而后进一步制备出2
‑
胺基
‑
4溴苯酚，进而转生产出2
‑
碘
‑4‑
溴苯酚，最终合成2 ,5
‑
二溴碘苯，实现了另一种方式下的2 ,5
‑
二溴碘苯的合成制备，拓展了2 ,5
‑
二溴碘
苯的制备原材料，同时原材料对溴苯酚的成本低，存在量大，方便工业生产的进行。
[0004]由此可见，4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚是十分重要的精细化工原料，如何制备收率高、纯度高的4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚是本领域研究人员的研究重点。现有技术中，釜式反应中容易得到二硝基化的产品，而且酚羟基容易被硝酸氧化。采用连续流工艺可以解决这两个问题。
[0005]基于此，本专利技术提供了一种4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚的制备方法，采用连续流工艺，优选制备过程中的参数，制备得到了收率高、纯度高的4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚，适宜大规模推广。

技术实现思路

[0006]本专利技术针对上述问题，提供了一种4
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溴
‑2‑
硝基苯酚的制备方法，采用连续流工艺，优选制备过程中的参数，制备得到了收率高、纯度高的4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚，适宜大规模推广。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一方面，本专利技术提供了一种4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚连续流合成方法，包含以下步骤：1）配置硝酸：控制温度为25
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32℃，将浓硝酸加入水中，搅拌20
‑
40min，硝酸的浓度为7
‑
8M；2）配置底物：将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1.8
‑
2.2M；3）连续流反应：将硝酸和底物分别注入连续流反应器，混合，控制温度55
‑
75℃，反应压力为0.35
‑
0.45MPa，反应20
‑
30min。
[0008]优选地，步骤1）所述的硝酸的浓度可以为7.74M。
[0009]优选地，步骤2）所述的底物的浓度可以为2M。
[0010]优选地，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比可以为1：1.1
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1.2；进一步优选地，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比可以为1：1.2。
[0011]优选地，步骤3）所述的底物的流速可以为190
‑
195mL/min；进一步优选地，步骤3）所述的底物的流速可以为193.5mL/min。
[0012]优选地，步骤3）所述的硝酸的流速可以为57
‑
63mL/min。
[0013]优选地，步骤3）所述的硝酸的流速可以为60mL/min。
[0014]优选地，步骤3）所述的连续流反应的温度可以为60
‑
70℃，反应压力可以为0.4MPa，反应时间可以为20min。
[0015]优选地，还包含后处理步骤：将步骤3）所得的反应液分液，有机相加入水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4
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7，二氯乙烷萃取、旋干，得粗品。
[0016]优选地，还包含纯化：20
‑
40℃，粗品加入2L乙醇打浆2
‑
5h，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，旋干；滤液浓缩晾干后用乙醇二次打浆，抽滤，旋干；合并产物。
[0017]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种连续流工艺制备4
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溴
‑2‑
硝基苯酚的方法，一方面避免了制备过程中容易得到二硝基化的产品，而且酚羟基容易被硝酸氧化的问题；另一条方面，通过优选反应过程中的硝酸浓度、反应温度、时间和压力，得到了高收率、高纯度的4
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溴
‑2‑
硝基苯酚，适宜大规模推广。
附图说明
[0018]图1为实施例1制备的4
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溴
‑2‑
硝基苯酚的HPLC谱图；图2为实施例1制备的4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚的核磁谱图。
具体实施方式
[0019]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，但下述实施例仅为本专利技术的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本专利技术的保护范围。值得说明的是，本专利技术中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的含义。
[0020]实施例1：1、配制硝酸：向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
[0021]2、配制底物：二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
[0022]3、连续流反应：1）模块及流速：四个模块，一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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溴
‑2‑
硝基苯酚连续流合成方法，其特征在于，包含以下步骤：1）配置硝酸：控制温度为25
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32℃，将浓硝酸加入水中，搅拌20
‑
40min，硝酸的浓度为7
‑
8M；2）配置底物：将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1.8
‑
2.2M；3）连续流反应：将硝酸和底物分别注入连续流反应器，混合，控制温度55
‑
75℃，反应压力为0.35
‑
0.45MPa，反应时间为20
‑
30min。2.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤1）所述的硝酸的浓度为7.74M。3.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤2）所述的底物的浓度为2M。4.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比为1：1.1
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1.2。5.根据权利要求4所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的底物与硝酸的...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕志强，邓雄飞，朱春磊，李晓强，叶行培，
申请(专利权)人：研峰科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：