一种（2R，4R）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2R，4R)

【技术实现步骤摘要】
一种(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。

技术介绍

[0002](2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸为重要的医药中间体，CAS号为913820
‑
71
‑
0，分子式为C5H8FNO2。
[0003]现有技术中暂无相关合成技术路线的报道。经检索，存在关键中间体(CAS号为647857
‑
43
‑
0)的相关报道，其制备原理如下所示：
[0004][0005]上述方法主要采用DAST(三氟化二乙氨基硫)为氟化试剂，因其试剂相对活泼，需要超低温冷却至
‑
78℃进行反应，且在反应后处理、加热升温时可能引起试剂的快速降解造成危险，不利于大批量制备。
[0006]因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。
[0008]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0009]一种(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，该(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。
[0010]进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0011][0012]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；TLC监控原料反应
完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。
[0013]进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0014][0015]进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体A溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2
‑
甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。
[0016]进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
[0017][0018]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌均匀，分批加入三氟乙酸，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。
[0019]进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
[0020][0021]进一步地，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入反应釜中，加入四氢呋喃、H2O搅拌均匀，加入氢氧化锂，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸产品。
[0022]进一步地，(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸产品的精制具体步骤为：用甲醇、水分散，加热搅拌回流至全部溶清，慢速搅拌下以10
‑
20℃/h降温速率析晶，至室温时搅拌析晶一段时间，抽滤，滤饼用混合溶剂清洗，混合溶剂由甲醇和水按体积比1:1混合而成；收集滤饼真空干燥，得到精制成品。
[0023]本专利技术的有益效果是：
[0024]本专利技术(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
[0025]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027]图1为本专利技术成品的NMR检测结果示意图一；
[0028]图2为本专利技术成品的NMR检测结果示意图二；
[0029]图3为本专利技术成品的NMR检测结果示意图三；
[0030]图4为本专利技术成品的旋光值测定结果示意图；
[0031]图5为本专利技术成品的LCMS检测结果示意图。
具体实施方式
[0032]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0033]本实施例各简称的具体指代如下：
[0034]SM：(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸
[0035]Boc：叔丁氧羰基
[0036]PTS：对甲苯磺酸
[0037]MeOH：甲醇
[0038]DeoxoFluor：双(2
‑
甲氧基乙基)氨基三氟化硫
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于：该(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：3.根据权利要求2所述的(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2R，4S)
‑
N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。4.根据权利要求3所述的(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：5.根据权利要求4所述的(2R，4R)
‑4‑
氟代吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体A溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2
‑
甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，刘宁宁，池艳妮，张卫，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：