吡咯烷类新型脂质化合物、其制备方法、组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种如式A所示的新型吡咯烷类化合物，或其异构体、或其N

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷类新型脂质化合物、其制备方法、组合物及应用


[0001]本专利技术提供新型阳离子脂质，其可用于与其他脂质组分(如中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质)结合，以便形成一种核酸mRNA脂质纳米粒子组合物将一种或多种治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞或器官和/或在哺乳动物细胞或器官中产生多肽的方法。除新型脂质外，本专利技术的脂质纳米粒子组合物还可以包括呈特定比例的一种或多种阳离子性和/或可离子化氨基脂质、包括多不饱和脂质在内的中性脂质、聚合物缀合的脂质、类固醇、和/或治疗剂和/或预防剂。

技术介绍

[0002]生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效靶向递送提出了一个持久的医学难题。确切地说，将核酸递送至细胞因这些物种的相对不稳定性和低细胞渗透性而变得困难。因此，需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的方法和组合物。
[0003]经研究证明，利用含脂质的纳米颗粒组合物、脂质体和脂质体复合物作运输媒介，可有效地将生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种"阳离子性"脂质，包括多不饱和脂质在内的中性脂质(如磷脂)、结构性脂质(如类固醇)和/或含聚乙二醇的脂质(聚合物缀合的脂质)。阳离子脂质包括如可容易地质子化的含胺脂质。
[0004]然而，在治疗环境中使用寡核苷酸目前面临着两个问题。第一，游离的RNA易于在血浆中核酸酶消化。第二，游离RNA进入存在相关翻译机制的细胞内隔室的能力受限。由阳离子脂质与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇、PEG、PEG化的脂质和寡核苷酸)形成的脂质纳米颗粒已用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取。
[0005]仍然有必要改进的用于递送寡核苷酸的阳离子脂质和脂质纳米颗粒。改进的脂质纳米颗粒会提供优化的药物递送，保护核酸不在血清中被降解和清除，其适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。另外，这些优选的脂质
‑
核酸颗粒应当是耐受良好的，并且提供足够的治疗指数，使得在有效剂量的核酸下的患者治疗不会对患者产生不可接受的毒性和/或风险。本专利技术提供这些优点和相关的优点。
[0006]公开内容
[0007]本专利技术提供以下新型化合物和涉及这些化合物的方法：
[0008]一种如式A所示的吡咯烷类化合物，或其异构体、或其N
‑
氧化物、或其药学可接受的盐、前药；
[0009][0010]其中：
[0011]L1选自以下结构：
‑
C
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
X
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
N
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N
‑
，L2选自以下结构：
‑
C
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(O)
X
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N
‑
；
[0012]R1和R2各自独立地为C6
‑
C24烷基或C6
‑
C24烯基，所述的烃基链任意的被一个或多个酯键或醚键连接；
[0013]R3和R4各自独立地为C1
‑
C12烷基或C1
‑
C12烯基，或R3和R4彼此结合形成4至10元杂环，所述杂原子包括N、O、S中的一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1
‑
6个杂原子取代；
[0014]X为C、N、O、S、
‑
S
‑
S
‑
；
[0015]M为C1
‑
C12烷基或C1
‑
C12烯基；
[0016]x为0、1或2。
[0017]在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一。
[0018]表一化合物列表
[0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032][0033][0034][0035][0036][0037]在一些实施方案中，提供了包含结构式(I)的化合物中的任一种或多种和治疗剂和/或预防剂的组合物。
[0038]在一些实施方案中，提供了包含结构(I)的化合物中的任一种或多种和治疗剂和/或预防剂的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含结构(I)的化合物中的任一种和治疗剂和/或预防剂以及一种或多种选自中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质的赋形剂。其他药物可接受的赋形剂和/或载体也包括在组合物的各种实施方案内。
[0039]在一些实施方案中，中性脂质选自1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1，2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1，2
‑
二肉豆寇基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(POPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DOPE)、鞘磷脂(SM)和其混合。在一些实施方案中，优选中性脂质为1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)。
[0040]在一些实施方案中，类固醇选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、番茄碱、熊果酸、α
‑
生育酚和其混合。在一些实施方案中，优选类固醇为胆固本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式A所示的吡咯烷类化合物，或其异构体、或其N
‑
氧化物、或其药学可接受的盐、前药；其中：L1选自以下结构：
‑
C
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
X
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
N
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N
‑
，L2选自以下结构：
‑
C
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(O)
X
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N
‑
；R1和R2各自独立地为C6
‑
C24烷基或C6
‑
C24烯基，所述的烃基链任意的被一个或多个酯键或醚键连接；R3和R4各自独立地为C1
‑
C12烷基或C1
‑
C12烯基，或R3和R4彼此结合形成4至10元杂环，所述杂原子包括N、O、S中的一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1
‑
6个杂原子取代；X为C、N、O、S、
‑
S
‑
S
‑
；M为C1
‑
C12烷基或C1
‑
C12烯基；x为0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中L1为
‑
O(C＝O)
‑
或
‑
O
‑
中的一种，L2为
‑
C
‑
或
‑
C(＝O)
‑
中的一种。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：其中R1和R2或两者具有以下结构之一：4.如权利要求1所述的化合物，其中X为N或O，M为C1
‑
C6烷基。5.其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，徐天祥，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：