作为α-2-δ-1阻断剂的烷基氨基脯氨酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对电压门控钙通道VGCC的α2δ亚基、特别是电压门控钙通道的α2δ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为
α
‑2‑
δ
‑
1阻断剂的烷基氨基脯氨酸衍生物


[0001]本专利技术涉及对电压门控钙通道(voltage
‑
gated calcium channel，VGCC)的α2δ亚基、特别是电压门控钙通道的α2δ
‑
1亚基显示出药理学活性的新化合物。
[0002]更特别地，本专利技术涉及具有这种药理学活性的作为α
‑2‑
δ
‑
1阻断剂的烷基氨基脯氨酸衍生物、此类化合物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，特别是用于治疗疼痛和/或作为神经保护剂。

技术介绍

[0003]适当的疼痛管理构成了一项重要的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下只能提供适度的改善，使许多患者无法缓解(Turk,DC，Wilson,HD，Cahana,A.；2011；柳叶刀(Lancet)；377；2226
‑
2235)。疼痛影响很大一部分人口，估计患病率为20％，并且由于人口老龄化，其发病率，特别是慢性疼痛的发病率正在增加。此外，疼痛显然与抑郁、焦虑和失眠等合并症有关，这些合并症会导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,，McGee,S.J.；2011；BMC公共卫生(BMC Public Health)；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体类抗炎药(non
‑
steroidal anti
‑
inflammatory drug，NSAID)、阿片类激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但它们的安全比远未达到最佳水平。所有这些都显示出有限的功效和一系列的副作用，这些副作用阻碍了它们的使用，特别是在慢性疾病中。
[0004]体内许多关键功能都需要电压门控钙通道(voltage
‑
gated calcium channels，VGCC)。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人，Pharmacol.Rev.2015年，67:821
‑
70)。VGCC通过不同亚基的相互作用组合，即α1(Ca
v
α1)、β(Ca
v
β)α2δ(Ca
v
α2δ)和γ(Ca
v
γ)。α1亚基是通道复合体的关键多孔形成单元，负责Ca
2+
传导和Ca
2+
内流的产生。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，尽管对于通道的调节非常重要，因为它们增加α1亚基在质膜中的表达并调节它们的功能，导致不同细胞类型的功能多样性。根据其生理和药理学特性，取决于形成Ca
V
α亚基的通道，VGCC可细分为低电压激活的T型(Ca
v
3.1、Ca
v
3.2和Ca
v
3.3)和高电压激活的L
‑
(Ca
v
1.1至Ca
v
1.4))、N
‑
(Ca
v
2.2)、P/Q
‑
(Ca
v
2.1)和R
‑
(Ca
v
2.3)型。所有这五个亚类都存在于中枢和周围神经系统中。通过激活这些VGCC调节细胞内钙在以下方面发挥着重要作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调控(Perret和Luo，神经治疗学(Neurotherapeutics)，2009，6:679
‑
92；Zamponi等人，2015，同上；Neumaier等人，神经生物学进展(Progress in Neurobiology)，2015，129:1
‑
36)。大量数据清楚地表明VGCC与调节包括疼痛处理在内的各种疾病状态有关。已经开发了与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗药物包括靶向L型Ca
v
1.2钙通道的药物，特别是1,4
‑
二氢吡啶类药物，广泛用于治疗高血压。T型(Ca
v
3)通道是乙琥胺的靶标，广泛用于失神癫痫。齐考诺肽(Ziconotide)是一种N型(Ca
v
2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。(Perret和Luo，2009年，同上；Vink和Alewood，英国药理学期刊(British Journal of Pharmacology)，2012，167:970
‑
89)。
[0005]Ca
v
1和Ca
v
2亚家族包含一个辅助的α2δ亚基，它是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中
有价值的加巴喷丁类药物的治疗靶点。迄今为止，已知有四种α2δ亚基，每一种都由一个独特的基因编码，并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白都由单个信使RNA编码，并在翻译后被切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚基的四个基因。α2δ
‑
1最初是从骨骼肌中克隆出来的，并显示出相当普遍的分布。随后从大脑中克隆了α2δ
‑
2和α2δ
‑
3亚基。最近发现的亚基α2δ
‑
4主要是非神经元的。人类α2δ
‑
4蛋白序列与人类α2δ
‑
1、α2δ
‑
2和α2δ
‑
3亚基分别具有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构都相似。所有α2δ亚基都显示出多种剪接变体(Davies等人，药理学趋势(Trends in Pharmacological Sciences)，2007，28:220
‑
8.；Dolphin AC，自然评论神经科学(Nature Reviews Neurosciences)，2012，13:542
‑
55.，生物化学与生物物理学报(Biochimica Et Biophysica Acta)，2013，1828:1541
‑
9)。
[0006]Ca
v
α2δ
‑
1亚基可能在神经性疼痛的发展中发挥重要作用(Perret和Luo，2009，同上；Vink和Alewood，2012，同上)。生化数据表明显著的Ca
v
α2δ
‑
1，但不是Ca
v
α2δ
‑
2，脊髓背角亚基上调，以及神经损伤后与神经性疼痛发展相关的背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)。此外，阻断损伤诱导的DRG Ca
v
α2δ
‑
1亚基向中央突触前末梢的轴突运输可减少神经损伤动物的触觉异常性疼痛，表明升高的DRG Ca
v
α2δ
‑
1亚基促成神经性异常性疼痛。
[0007]Ca...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中R1选自由氢、未取代或取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基和取代或未取代的C2‑6炔基组成的组；A为
‑
(CH2)
n
‑
NR2R2’
，其中n为0、1或2；R2为未取代的C1‑6烷基；以及R2’
为
‑
(CH2)
m
‑
R3，其中m为0、1、2或3；R3选自由未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基组成的组，其中所述杂环基不是含硫杂环基；其中所述式(I)的化合物任选地为立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体，和外消旋物中的一种的形式或以任何混合比例的立体异构体，优选为对映异构体和/或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0或1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1‑3烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为0或1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为未取代或取代的芳基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，当R3中的所述芳基、杂环基或环烷基被取代时，取代基选自卤素、未取代的C1‑6烷基、
‑
OR
’
、
‑
SR
’
、
‑
SOR
’
、
‑
SO2R
’
、
‑
CN、
‑
COR
’
、
‑
COOR
’
、卤代烷基、卤代烷氧基或
‑
OC1‑6烷基，其中R
’
选自由氢、OH和未取代的C1‑6烷基组成的组。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：[1](2S,4S)
‑4‑
(苄基(甲基)氨基)吡咯烷
‑2‑
羧酸；[2](2S,4S)
‑4‑
((3
‑
氯苄基)(甲基)氨基)吡咯烷
‑2‑
羧酸；[3](2S,4S)
‑4‑
((4
‑
氟苄基)(甲基)氨基)吡咯烷
‑2‑
羧酸；[4]...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：塔拉森斯调节公司，
类型：发明
国别省市：