一种(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叔丁氧羰基-D-脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(4S)

【技术实现步骤摘要】
一种(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸的制备方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002](4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸，CAS：1820570
‑
42
‑
0，英文名称：(4S)
‑4‑
(Boc
‑
amino)
‑1‑
Fmoc
‑
D
‑
proline，(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸是一种氨被保护的非天然氨基酸，用于多肽结构修饰，进而研究肽结构和功能关系，合成新的小分子多肽类药物，通过在生物活性肽上引入合适的非天然氨基酸，可以改变其特定构象，提高生物利用度及与受体的亲和力。(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸可合成出更有序的纳米纤维和特殊的生物材料，与对映体纯的不同肽，目前已经得到广泛研究。
[0003]文献[Speigelmeric 4R/S
‑
hydroxy/amino
‑
L/D
‑
prolyl collagen pepti des:conformation and morphology of self
‑
assembled structures.Peptide Science.2019,e24140]报道其合成方法，反应方程式表示如下：
[0004][0005]采用顺式
‑4‑
羟基
‑
D
‑
脯氨酸为原料，经过氨基/羧基保护、羟基MsCl活化、叠氮基取代、叠氮基还原、4位氨基Boc保护、脱羧基保护、Pd/C脱保护和氨基Fmoc保护得到(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸。该合成路线步骤过长，总收率不足10％，且采用叠氮化钠易爆品和贵金属钯催化氢化。
[0006]针对上述的问题，因此有必要提供一种全新工艺，来避免传统工艺中多步骤的上保护与脱保护，简化反应步骤，同时避免易爆品等危险反应，操作安全及产品质量优，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0007]为了克服上述技术缺陷，公开了一种(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸的制备方法。以顺式
‑
羟基
‑
D
‑
脯氨酸为原料，经有机硅试剂保护得到羧基和氨基双保护产物，随后与氨基甲酸叔丁酯发生Mitsunobu反应使羟基转换成
‑
NHBoc，随后与氟试剂脱硅
保护得到(2R,4S)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
吡咯
‑2‑
羧酸，随后与Fmoc
‑
Cl或Fmoc
‑
OSu保护氨基得到(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸。该反应路线步骤短、反应操作简单并连续、成本低廉，收率较传统工艺明显增加，避免了叠氮化钠的使用，整个工艺相对更安全环保。
[0008]本专利技术所述一种(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
[0009]第一步：顺式
‑
羟基
‑
D
‑
脯氨酸与有机硅试剂，有机溶剂中反应得到(4R)
‑
羟基
‑
(1R)
‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
羟基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮；
[0010]第二步：将(4R)
‑
羟基
‑
(1R)
‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
羟基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮与氨基甲酸叔丁酯，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯存在下，有机溶剂反应得到(4S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
(R)
‑1‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮，随后加入氟试剂脱硅保护得到(2R,4S)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
吡咯
‑2‑
羧酸；
[0011]第三步：(2R,4S)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
吡咯
‑2‑
羧酸与芴甲氧羰酰氯或9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺碳酸酯，有机溶剂中碱性条件下反应得到(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸。
[0012]采用反应方程式表示如下：
[0013][0014]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷或甲苯。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机硅试剂选自二甲基二氯硅烷和N,N
‑
二乙基三甲基硅胺。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：顺式
‑
羟基
‑
D
‑
脯氨酸与有机硅试剂，有机溶剂中反应得到(4R)
‑
羟基
‑
(1R)
‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
羟基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮；第二步：将(4R)
‑
羟基
‑
(1R)
‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
羟基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮与氨基甲酸叔丁酯，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯存在下，有机溶剂反应得到(4S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
(R)
‑1‑
(三甲基甲硅烷基)脯氨酸三甲基甲硅烷酯或(3aS)
‑
(5R)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
3a,4,5,6
‑
四氢吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]恶唑
‑3‑
酮，随后加入氟试剂脱硅保护得到(2R,4S)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
吡咯
‑2‑
羧酸；第三步：(2R,4S)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
吡咯
‑2‑
羧酸与芴甲氧羰酰氯或9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺碳酸酯，有机溶剂中碱性条件下反应得到(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基
‑4‑
叔丁氧羰基
‑
D
‑
脯氨酸。2.根据权利要求1所述(4S)
‑1‑
芴甲氧羰基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪明中，朱明新，苏道，李金金，
申请(专利权)人：苏州爱玛特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：