用于调节NR2F6的杂环化合物制造技术

本公开文本涉及能够调节NR2F6的活性的化合物。本公开文本的化合物可以用于预防和/或治疗与调节NR2F6活性相关的疾病和障碍。治疗与调节NR2F6活性相关的疾病和障碍。治疗与调节NR2F6活性相关的疾病和障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节NR2F6的杂环化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年2月25日提交的美国临时申请号62/981,418和2021年1月19日提交的美国临时申请号63/139,262的权益，将这些申请的内容通过引用以其全文并入本文。


[0002]本公开文本涉及能够调节NR2F6的活性的化合物。本公开文本的化合物可以用于预防和/或治疗与调节NR2F6活性相关的疾病和障碍。

技术介绍

[0003]核受体亚家族2的F组成员6(NR2F6)，也称为核受体Ear2和COUP
‑
TFIII，是配体激活受体的核受体(NR)超家族的孤儿成员。NR展现出共同的模块结构并且在稳态功能中发挥重要作用。NR功能的失调与几种病理状态(包括癌症、炎症和代谢综合征)有关。
[0004]NR2F6通过不同的机制调节靶基因表达，并且与其他NR诸如RAR竞争与RXR的异二聚化。对于甲状腺激素核受体(TR)也报道了类似的机制，而NR2F6与TR之间的直接相互作用导致TR活性的基础和T3依赖性激活减少。NR2F6活性通过与其他NR直接结合作为反式阻遏物发挥重要作用。
[0005]NR2F6通过抑制诸如IL
‑
2、TNFα、IFNγ和IL
‑
17等促炎细胞因子的表达来限制免疫系统的激活。它们的下调是通过NR2F6与激活T细胞核因子(NFAT)/AP
‑
1之间的直接相互作用介导的。NR2F6和NFAT竞争相同的基因座。此外，NR与NFAT相互作用，阻止其结合DNA反应元件。NR2F6也与RORγ(NR1F3)竞争相同的基因座(即，IL
‑
17a)。诱变研究已经证明NR2F6反式阻遏物的活性依赖于其DNA结合结构域和配体结合结构域两者的完整性。翻译后修饰(即，磷酸化)调节NR2F6的功能。
[0006]免疫疗法利用小分子化合物、单克隆抗体、细胞疗法及其药物组合物来调节过继免疫系统和先天免疫系统两者。免疫疗法已成功应用于不同的治疗领域，诸如肿瘤学和自身免疫性障碍。
[0007]NR2F6在免疫介导的癌症监视中起着至关重要的作用。NR2F6缺陷小鼠显示出有利于抗肿瘤反应的免疫组织结构(immune contexture)，例如通过上调CD4+和CD8+两者中的IL
‑
17和其他促炎细胞因子(TNFα、IFNγ和IL
‑
2)。因此，NR2F6控制肿瘤免疫的幅度，并且充当抗癌疗法的新颖潜在免疫检查点。
[0008]NR2F6与其他免疫检查点交叉交流。例如，NR2F6基因切除显示免疫细胞中PD
‑
L1的表达增加。此外，生发NR2F6基因敲除和体现短期NR2F6敲除的过继细胞疗法(ACT)两者都显示出协同抗癌作用与其他免疫检查点(即，PD
‑
L1、CTLA
‑
4)的阻断的组合。NR2F6抑制和下调都可以增加免疫检查点抑制剂的功效。
[0009]基因组研究提出NR2F6是调节细胞分化的关键蛋白。NR2F6在维持白血病细胞层次体系中的克隆形成状态中起着至关重要的作用。此外，NR2F6在未分化的癌症干细胞中过表
达，而其切除导致分化以及随之增加凋亡率。
[0010]NR2F6 KO小鼠超易感于炎症状态(即，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE))，并且它们表现出比野生型小鼠更快的发作和更高的总体临床得分两者。NR2F6 KO小鼠的特征还在于CNS浸润的IL
‑
17
‑
IFNγ双阳性CD4+效应T细胞和高反应性Th17细胞的数量更多。
[0011]除了控制免疫和炎症，NR2F6活性对肠道稳态至关重要。NR2F6反式激活负责维持肠道屏障的基因，诸如Muc2。与野生型小鼠相比，NR2F6的基因切除使结肠炎小鼠模型中的状况恶化，并且与野生型小鼠相比，Nr2f6
‑
/
‑
小鼠对DSS诱导的结肠炎的易感性增加，其特征在于临床疾病表型加重和免疫细胞浸润增强。Nr2f6
‑
/
‑
CD4+T细胞不是结肠炎症和疾病病理增加的主要原因。相反，结肠上皮细胞中NR2F6的丧失增强了肠道通透性，导致Nr2f6缺陷小鼠自发性结肠炎。NR2F6通过人结肠癌细胞系LoVo和原代小鼠结肠上皮细胞直接反式激活Muc2表达。NR2F6的丧失改变肠道通透性，并且导致Nr2f6缺陷小鼠自发性迟发性结肠炎。NR2F6的选择性激动剂可能代表治疗某些形式的人类IBD的新颖治疗策略。
[0012]因此，NR2F6调节代表一种调节几种疾病(包括癌症)和免疫相关障碍(诸如自身免疫性疾病)中的过继免疫和先天免疫并且增加对免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法的功效的新颖方法。此外，NR2F6调节还胃肠障碍。在某些实施方案中，本公开文本涉及使用能够调节NR2F6活性的小分子化合物及其药物组合物的方法以及制造所述化合物及其药物组合物的方法。

技术实现思路

[0013]本公开文本提供了一种由式(I
‑
A)或(II
‑
A)表示的化合物：以及其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：每个独立地表示单键或双键；X是N、NH、C、CH或CH2；R1是H、C1‑6烷基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
1a
、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中R
1a
是C1‑6烷基；并且其中
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基和杂芳基任选地被C1‑6烷基或卤基取代；A是烷基、环烷基、杂环基、稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基、杂芳基、
‑
Y
A
‑
芳基、或
‑
Y
A
‑
杂芳基取代；其中Y
A
是
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
A1
)
‑
、S(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中R
A1
是H或C1‑6烷基；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、卤代烷基、
‑
CN；
‑
N(R
A
)2、
‑
OH和
‑
O...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I
‑
A)或(II
‑
A)表示的化合物：或其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：每个独立地表示单键或双键；X是N、NH、C、CH或CH2；R1是H、C1‑6烷基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
1a
、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中R
1a
是C1‑6烷基；并且其中
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基和杂芳基任选地被C1‑6烷基或卤基取代；A是烷基、环烷基、杂环基、稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基、杂芳基、
‑
Y
A
‑
芳基、或
‑
Y
A
‑
杂芳基取代；其中Y
A
是
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
A1
)
‑
、S(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中R
A1
是H或C1‑6烷基；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、卤代烷基、
‑
CN、
‑
N(R
A
)2、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；其中每个R
A
独立地是H或C1‑6烷基；L1是
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
、
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
L1
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(S)
‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L1
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
氮杂环丁烷基、
‑
CH2‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
CH2‑
、或
‑
C(O)
‑
；其中每个R
L1
独立地是H或C1‑6烷基；并且L2是
‑
C(O)
‑
NR
L2
‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L2
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
C(S)
‑
NR
L2
‑
、
‑
C(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中每个R
L2
独立地是H或C1‑6烷基；并且B是稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基、杂芳基、环烷基、
‑
CH2‑
杂环基、或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地被芳基、杂芳基、
‑
Y
B
‑
芳基、
‑
Y
B
‑
杂芳基、
‑
Y
B
‑
杂环基、或环烷基取代；其中Y
B
是
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
B1
)
‑
、
‑
S(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中R
B1
是H或C1‑6烷基；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基、每个杂芳基、每个环烷基、
‑
CH2‑
杂环基和每个杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、卤代烷基、
‑
CN、
‑
N(R
B2
)2、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、和氧代基；其中每个R
B2
独立地是H或C1‑6烷基；其中当所述化合物是式(I
‑
A)；A是苯基，并且L1是
‑
C(O)
‑
NH
‑
时；那么B不是
其中当所述化合物是式(I
‑
A)；A是经取代的苯基并且B是经取代的苯基时；那么L1不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
NCH3‑
C(O)
‑
或
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
；其中当所述化合物是式(I
‑
A)；L1是
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
CH2‑
并且B是任选经取代的苯基、经取代的吡啶基、或时；那么A不是经取代的苯基、经取代的吡啶基、经取代的噻吩基、经取代的噻唑基、经取代的吡唑基、经取代的噻唑基、经取代的吡唑基、其中当所述化合物是式(I
‑
A)；B是任选经取代的
‑
CH2‑
芳基并且A是任选经取代的芳基时；那么L1不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
；其中当所述化合物是式(II
‑
A)；A是任选经取代的苯基并且B是任选经取代的苯基时，那么L1不是
‑
C(O)
‑
NCH3‑
。2.一种式(I)或(II)的化合物：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：每个独立地表示单键或双键；X是N、NH、C、CH或CH2；R1是H、C1‑6烷基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
1a
、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中R
1a
是C1‑6烷基；并且其中
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基和杂芳基任选地被C1‑6烷基或卤基取代；A是烷基、环烷基、杂环基、稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基、杂芳基、
‑
Y
A
‑
芳基、或
‑
Y
A
‑
杂芳基取代；其中Y
A
是
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
A1
)
‑
、
‑
S(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中R
A1
是H或C1‑6烷基；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
CN、
‑
N(R
A
)2、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；其中每个R
A
独立地是H或C1‑6烷基；L1是
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
、
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
L1
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NR
L1
‑
C(S)
‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L1
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
L1
‑
、
‑
NR
L1
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
氮杂环丁烷基、
‑
CH2‑
NR
L1
‑
C(O)
‑
、或
‑
C(O)
‑
NR
L1
‑
CH2‑
；其中每个R
L1
独立地是H或C1‑6烷基；并且
L2是
‑
C(O)
‑
NR
L2
‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L2
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
C(S)
‑
NR
L2
‑
、
‑
C(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中每个R
L2
独立地是H或C1‑6烷基；并且B是稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基、杂芳基、环烷基、或
‑
CH2‑
杂环基，其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基、杂芳基、
‑
Y
B
‑
芳基或
‑
Y
B
‑
杂芳基取代；其中Y
B
是
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
B1
)
‑
、
‑
S(O)
‑
、或
‑
S(O)2‑
；其中R
B1
是H或C1‑6烷基；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基、每个杂芳基、环烷基、和
‑
CH2‑
杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
CN、N(R
B2
)2、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；其中每个R
B2
独立地是H或C1‑6烷基；其中当所述化合物是式(I)；A是任选经取代的苯基或噻吩基，并且L1是
‑
C(O)
‑
NH
‑
时，那么B不是其中当所述化合物是式(I)；A是经取代的苯基并且B是经取代的苯基时，那么L1不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
NCH3‑
C(O)
‑
或
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
；其中当所述化合物是式(I)；B是任选经取代的
‑
CH2‑
芳基并且A是任选经取代的芳基时；那么L1不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
；其中当所述化合物是式(II)；A是任选经取代的苯基并且B是任选经取代的苯基时，那么L1不是
‑
C(O)
‑
NCH3‑
。3.一种式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：A是芳基或5至6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；L3是
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L3
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、或
‑
O
‑
；其中每个R
L3
独立地是氢或C1‑6烷基；并且B是稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基或杂芳基取代；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；其中当A是任选经取代的苯基或噻吩基并且L3是
‑
C(O)
‑
NH
‑
时，那么B不是
其中当A是经取代的苯基并且B是经取代的苯基时，那么L3不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
NCH3‑
C(O)
‑
、或
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
；其中当所述化合物是式(I)；B是任选经取代的
‑
CH2‑
芳基并且A是任选经取代的芳基时；那么L3不是
‑
C(O)
‑
NH
‑
。4.一种式(IV)的化合物：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：L3是
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L3
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、或
‑
O
‑
；其中每个R
L3
独立地是氢或C1‑6烷基；并且B是稠合双环芳基、稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被芳基或杂芳基取代；其中所述稠合双环芳基、所述稠合双环杂芳基、
‑
CH2‑
芳基、
‑
CH2‑
杂芳基、每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；其中当L3是
‑
C(O)
‑
NH
‑
时，那么B不是5.一种式(V)的化合物：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：A是芳基或5至6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、
‑
OH和
‑
O
‑
烷基；L3是
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L3
‑
C(S)
‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR
L3
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
L3
‑
、
‑
NR
L3
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：TES制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：