一种(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2S,4S)

【技术实现步骤摘要】
一种(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。

技术介绍

[0002](2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸为重要的医药中间体。经检索，现有方法的制备原理如下所示：
[0003][0004]上述方法采用Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始物料，经过四步反应得到目标物。步骤一采用氯化亚砜进行甲酯化反应，反应中和后处理会产生较多氯化氢和二氧化硫刺激性气体，操作较为繁琐；步骤二采用3A类致癌物且常压沸点较低的碘甲烷作为甲基化试剂，毒性较强不利于大批量制备。
[0005]因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法。
[0007]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0008]一种(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，该(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、甲基化反应、去甲酯化反应，共四步反应得到成品。
[0009]进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0010][0011]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。
[0012]进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0013][0014]进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。
[0015]进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
[0016][0017]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将干燥的四氢呋喃、中间体B加入反应釜中，氮气保护下于
‑
20℃冷却搅拌，取六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，加毕后保温反应一段时间，取三氟甲磺酸甲酯用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，加毕后保温反应一段时间；HPLC监控原料反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。
[0018]进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
[0019][0020]进一步地，第四步的反应具体步骤为：将四氢呋喃、中间体C、水加入反应釜中，室温下搅拌溶解，取氢氧化锂加入反应体系中，加毕保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸产品。
[0021]进一步地，(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸产品的精制具体步骤为：粗品用正己烷、甲醇分散，加热至回流溶清，以10℃/h的降温速率搅拌降温析晶，至室温时保温搅拌一段时间，抽滤，滤饼用正己烷和甲醇按体积比15:1配置的溶液洗涤，抽干滤饼，室温真空干燥，得到精制成品。
[0022]本专利技术的有益效果是：
[0023]本专利技术(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、甲基化反应、去甲酯化反应，共四步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
[0024]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0025]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0026]图1为本专利技术成品的LCMS检测结果示意图；
[0027]图2为本专利技术成品的HPLC检测结果示意图。
具体实施方式
[0028]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于：该(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、甲基化反应、去甲酯化反应，共四步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：3.根据权利要求2所述的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。4.根据权利要求3所述的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：5.根据权利要求4所述的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。6.根据权利要求5所述的(2S,4S)
‑1‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，刘宁宁，池艳妮，张卫，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：