一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2S,4S)

【技术实现步骤摘要】
一种(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法。

技术介绍

[0002](2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷为重要的医药中间体，其结构式如下：
[0003]其中，Boc为叔丁氧羰基。
[0004]经检索，现有(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法为：
[0005][0006]上述方法采用结构较为复杂的起始物料，经过四步反应得到目标物。步骤一采用Swern氧化反应，反应中和后处理会产生较多二甲硫醚恶臭刺激性气体，不利于批量制备；步骤二采用DAST进行氟化反应，需要
‑
63℃超低温反应，且DAST性质活泼易于分解产生刺激性气体，不利于批量制备。反应起始物料复杂不易得，成本较高。
[0007]因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法。
[0009]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0010]一种(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，该(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL
‑
H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱
保护反应，共五步反应得到成品。
[0011]进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0012][0013]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。
[0014]进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0015][0016]进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。
[0017]进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
[0018][0019]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于
‑
40℃冷却搅拌，取1mol/L的二异丁基铝氢的己烷溶液用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加15Vol％氢氧化钠水溶液淬灭反应，升至室温，加入无水硫酸镁搅拌一段时间，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。
[0020]进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到中间体D：
[0021][0022]进一步地，第四步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于
‑
20℃搅拌溶解，取干燥的滴液漏斗将双(2
‑
甲氧基乙基)氨基三氟化硫缓慢滴加入反应体系中，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体D。
[0023]进一步地，第五步的反应如式(V)所示，反应后得到成品：
[0024][0025]第五步的反应具体步骤为：将四氢呋喃、中间体D加入反应釜中，室温下加入四丁基氟化铵三水合物，加毕室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯、水分液萃取，有机相用水洗涤，再无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得到(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷成品。
[0026]本专利技术的有益效果是：
[0027]本专利技术中(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL
‑
H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
[0028]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0029]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0030]图1为本专利技术成品的LCMS检测结果示意图；
[0031]图2为本专利技术成品的GC检测结果示意图。
具体实施方式
[0032]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：该(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备是以Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL
‑
H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：3.根据权利要求2所述的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc
‑
L
‑
顺式
‑
羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。4.根据权利要求3所述的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：5.根据权利要求4所述的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑2‑
(二氟甲基)
‑4‑
羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。6.根据权利要求5所述的(2S,4S)
‑1‑
叔丁氧羰基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，刘贞兴，赵杰，王寅磊，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：