P38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂制造技术

本文公开了p38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、其药物组合物和使用p38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的治疗方法。蛋白激酶抑制剂的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P38
α
促分裂原活化蛋白激酶抑制剂
[0001]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2020年5月18日提交的美国临时申请第63/026,466号的权益，其全部内容以全文引用的方式并入本文。


[0002]本公开涉及p38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、其药物组合物，以及p38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂及其药物组合物用于治疗疾病的用途。

技术介绍

[0003]MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其响应广泛的细胞外刺激而加工和调节细胞特性。p38 MAPK包含四个同工型(α、β、γ和δ)。p38αMAPK是第一个被确认的p38 MAPK同工型，并且首先被识别为可被脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和炎性细胞因子激活的应激诱导的激酶。这些酶使蛋白质中的丝氨酸或苏氨酸的OH基团磷酸化，并在细胞增殖、分化、存活和凋亡的调节中起重要作用。在哺乳动物细胞中，已经确定了几种不同的MAPK，包括p38 MAPK。
[0004]p38 MAPK是一类对应激刺激如炎性细胞因子和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)响应的MAPK，并且涉及刺激不同生物功能的广泛信号传导途径。例如，已发现p38 MAPK在调节促炎性信号传导网络和细胞因子(包括免疫细胞中的肿瘤坏死因子
‑
α(tumor necrosis factor
‑
α，TNF
‑
α)和白介素
‑
1β(IL
‑
1β))的生物合成中起重要作用。
[0005]研究表明，p38 MAPK有助于慢性炎症的发病机理，从而促使p38 MAPK抑制剂在炎性疾病如类风湿性关节炎和哮喘中应用的临床前和临床试验。
[0006]许多p38 MAPK催化抑制剂效率低，可能由于对抗非炎性p38具有活性以及丢失p38α依赖性反调节反应而引起毒性。需要能够选择性抑制某些p38αMAPK功能并在用于治疗炎性和肿瘤疾病时保持关键反调节和稳态功能的p38αMAPK抑制剂。已经证明，抑制p38 MAPK可有效缓解炎性疾病，如类风湿性关节炎、心血管疾病和炎性疼痛。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术，化合物具有式(1)结构：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中，
[0010]R1选自C1‑4烷二基、C1‑4杂烷二基、取代的C1‑4烷二基和取代的C1‑4杂烷二基；以及
[0011]R2选自式(2a)的部分、式(2b)的部分、式(2c)的部分、C8‑
16
杂二环烷基和取代的C8‑
16
杂二环烷基：
[0012][0013]其中，
[0014]B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自
–
(CH(
–
R4))
n
–
，其中，
[0015]每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[0016]B1和B2两者都不是0；
[0017]B3和B4两者都不是0；以及
[0018]每个R4独立地选自氢、
–
OH、
–
NH2、
–
NO2、C1‑3烷基、C1‑3杂烷基、取代的C1‑3烷基和取代的C1‑3杂烷基；
[0019]D选自甲烷
‑
二基和乙烷
‑
二基；以及
[0020]X选自
–
O
–
、
–
CH(
–
OH)
–
、
–
NR3–
和
–
SO2–
，其中R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、C6芳基、C1‑6杂烷基、C1‑6杂环烷基、C5‑6杂芳基、取代的C1‑6烷基、取代的C1‑6环烷基、取代的C6芳基、取代的C1‑6杂烷基、取代的C1‑6杂环烷基和取代的C5‑6杂芳基。
[0021]根据本专利技术，化合物具有式(1)结构：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐，其中，
[0024]R1选自C1‑4烷二基、C1‑4杂烷二基、取代的C1‑4烷二基和取代的C1‑4杂烷二基；以及
[0025]R2是式(2d)的部分：
[0026][0027]其中，
[0028]每个A1和A2独立地选自
–
CH2–
、
–
CH(
–
R5)
–
和
–
C(＝O)
–
，其中，每个R5独立地选自
–
OH、
–
NH2、
–
NO2、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、C6芳基、C1‑6杂烷基、C1‑6杂环烷基、C5‑6杂芳基、取代的C1‑6烷基、取代的C1‑6环烷基、取代的C6芳基、取代的C1‑6杂烷基、取代的C1‑6杂环烷基和取代的C5‑6杂芳基；
[0029]A1和A2的一个或多个独立地选自
–
CH(
–
R5)
–
和
–
C(＝O)
–
；
[0030]每个n独立地选自1、2、3和4；以及
[0031]X选自
–
O
–
、
–
CH(
–
OH)
–
、
–
NR3–
和
–
SO2–
，其中R3选自氢、C1‑6烷基、C5‑8环烷基、C6芳基、C6‑
12
环烷基烷基、C7‑
10
芳基烷基、C1‑6杂烷基、C5‑8杂环烷基、C5‑6杂芳基、C6‑
12
杂环烷基烷基、
C7‑
10
杂芳基烷基、取代的C1‑6烷基、取代的C5‑8环烷基、取代的C6芳基、取代的C6‑
12
环烷基烷基、取代的C7‑
10
芳基烷基、取代的C1‑6杂烷基、取代的C5‑8杂环烷基、取代的C5‑6杂芳基、取代的C6‑
12
杂环烷基烷基和取代的C7‑
10
杂芳基烷基。
[0032]根据本专利技术，药物组合物包含根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
[0033]根据本专利技术，用于治疗患者的疾病的方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病是癌症，例如黑素瘤；炎性疾病，例如急性呼吸窘迫综合征、局灶性节段性肾小球肾炎、动脉粥样硬化/急性冠状动脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、狼疮、多发性硬化、高胆固醇血症中的炎症、疼痛、糖尿病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、囊性纤维化；自身免疫性疾病；与年龄相关的疾病，例如听力损失本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式(1)结构：或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C1‑4烷二基、C1‑4杂烷二基、取代的C1‑4烷二基和取代的C1‑4杂烷二基；以及R2选自式(2a)的部分、式(2b)的部分、式(2c)的部分、C8‑
16
杂二环烷基和取代的C8‑
16
杂二环烷基：其中，B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自
–
(CH(
–
R4))
n
–
，其中，每个n独立地选自0、1、2、3和4；B1和B2两者都不是0；B3和B4两者都不是0；以及每个R4独立地选自氢、
–
OH、
–
NH2、
–
NO2、C1‑3烷基、C1‑3杂烷基、取代的C1‑3烷基和取代的C1‑3杂烷基；D选自甲烷
‑
二基和乙烷
‑
二基；以及X选自
–
O
–
、
–
CH(
–
OH)
–
、
–
NR3–
和
–
SO2–
，其中R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、C6芳基、C1‑6杂烷基、C1‑6杂环烷基、C5‑6杂芳基、取代的C1‑6烷基、取代的C1‑6环烷基、取代的C6芳基、取代的C1‑6杂烷基、取代的C1‑6杂环烷基和取代的C5‑6杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是C1‑4烷二基；以及R2选自式(2a.1)至(2a.4)和(2d.1)至(2d.5)中任一者的取代或未取代的部分：
其中，R5选自氢(未取代的)、
–
OH、
–
NH2、
–
NR2，其中每个R独立地选自氢和C1‑3烷基、
–
NO2、＝O、C1‑3烷氧基和C(＝O)
–
R，其中R是C1‑3烷基；以及R6选自C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自甲烷
‑
二基、乙烷
‑
二基和正丙烷
‑
二基。4.根据权利要求2所述的化合物，其中根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲烷
‑
二基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R2选自式(2a.1)至式(2a.4)和式(2d.1)至式(2d.5)中任一者的未取代部分。6.根据权利要求2所述的化合物，其中R2选自式(2a.1)至式(2a.4)和式(2d.1)至式(2d.5)中任一者的取代部分。7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述取代部分可具有式(2a.1)至(2a.4)和(2d.1)至(2d.5)中任一者的结构：
其中，R5选自
–
OH、
–
NH2、
–
NR2，其中每个R独立地选自氢和C1‑3烷基、
–
NO2、＝O、C1‑3烷氧基和C(＝O)
–
R，其中R是C1‑3烷基；以及R6选自C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。8.根据权利要求2所述的化合物，其中B1是
–
(CH2)2–
；B2是
–
CH2–
；B3是
–
(CH2)
n
–
，其中n选自0、1、2和3；B3是
–
(CH2)
3n
–
；并且X是O。9.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(2a)的部分选自式(2a.1)至(2a.4)的部分：
其中R5选自氢(未取代的)、
–
OH、
–
NH2、
–
NR2，其中每个R独立地选自氢和C1‑3烷基、
–
NO2、＝O、C1‑3烷氧基和C(＝O)
–
R，其中R是C1‑3烷基。10.根据权利要求2所述的化合物，其中A1是
–
(CH2)
n
–
，其中n是1至4的整数；A2是
–
(CH2)5‑
n
–
；并且X是O。11.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(2d)的部分具有式(2d.1)或式(2d.2)结构：其中R5选自氢(未取代的)、
–
OH、
–
NH2、
–
NR2，其中每个R独立地选自氢和C1‑3烷基、
–
NO2、＝O、C1‑3烷氧基和C(＝O)
–
R，其中R是C1‑3烷基。12.根据权利要求2所述的化合物，其中A1是
–
(CH2)
n
–
，其中n是1或2；A2是
–
(CH2)3‑
n
–
；并且X是
–
N(
–
C(＝O)
–
R6)
–
，其中R6选自C1‑4烷基和C1‑4烷氧基。13.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(2d)的部分选自式(2d.3)和(2d.4)的部分：其中，R5选自氢(未取代的)、
–
OH、
–
NH2、
–
NR2，其中每个R独立地选自氢和C1‑3烷基、
–
NO2、＝O、C1‑3烷氧基和C(＝O)
–
R，其中R是C1‑3烷基；以及R6选自C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。14.根据权利要求2所述的化合物，其中A1是
–
(CH2)
n
–
，其中n是1或2；A2是
–
(CH2)3‑
n
–
；并且X是O，并且包含一个或两个
–
CH3取代基。15.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(2d)的部分可具有式(2d.5)结构：
16.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自：N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当，
申请(专利权)人：GEN一E生命科学公司，
类型：发明
国别省市：