一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4
’‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]现有(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的结构式如下：
[0003][0004]经检索，现有(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法如下所示：
[0005][0006]上述文献主要采用1
‑
茚酮为起始原料，经过环合反应制备得到中间体1，反应收率较低(18％)；步骤二至步骤三通过引入手性亚磺酰胺和还原氢化制备得到中间体3，操作较为繁琐，采用遇水剧烈反应的四氯化钛作为缩合剂，后处理危险性较大，后续脱除双保护基时间较长(19h)。合成路线整体转化率较低，工序较为繁琐，不利于大批量制备。
[0007]因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(S)
>‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法。
[0009]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0010]一种(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
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哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，该(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备是以N
‑
Boc
‑4‑
哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。
[0011]进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0012]。
[0013]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将干燥的四氢呋喃、N
‑
Boc
‑4‑
哌啶甲酸甲酯依次加入反应釜中搅拌溶解，降温至
‑
10℃，取NaH的60％矿油混合物分批加入反应体系中，加毕后0℃搅拌反应一段时间，另取苄溴向反应体系中滴加，加毕后升温至40℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品快速柱层析纯化，得中间体A。
[0014]进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0015]。
[0016]进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入甲醇，将NaOH加入反应釜中，室温下搅拌溶解后，加入中间体A，保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入1N盐酸水溶液调节pH至3
‑
4，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂，得中间体I；
[0017]将硝基苯、中间体I和三氯化铝依次加入反应釜中搅拌溶解，加热130℃搅拌反应一段时间；TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分出硝基苯有机相，向其中加入环己烷快速搅拌，析出固体，过滤，滤饼用环己烷洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体B。
[0018]进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
[0019]。
[0020]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸乙酯、30％氨水、浓盐酸搅拌均匀，加热回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降温冷却，析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体II；
[0021]将中间体II、干燥的四氢呋喃、甲醇、(R)
‑
1,1'
‑
联
‑
2,2'
‑
萘酚加入反应釜中搅拌溶解，冷却至
‑
20℃备用，将硼氢化钠分批加入反应体系中，加毕后升温至0℃，保温搅拌反应一段时间；TLC监测反应完毕，加入饱和硫酸钠水溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体C。
[0022]进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
[0023]。
[0024]进一步地，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌溶解，降温冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体搅拌反应，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，过滤析出的晶体，滤饼用二氯甲烷洗涤，抽干，40℃真空干燥一段时间，得(S)
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1,3
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二氢螺[茚
‑
2,4'
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哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐成品。
[0025]本专利技术的有益效果是：
[0026]本专利技术中(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
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哌啶]‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备是以N
‑
Boc
‑4‑
哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
[0027]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0028]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0029]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
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1,3
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二氢螺[茚
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2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，其特征在于：该(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备是以N
‑
Boc
‑4‑
哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：。3.根据权利要求2所述的(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将干燥的四氢呋喃、N
‑
Boc
‑4‑
哌啶甲酸甲酯依次加入反应釜中搅拌溶解，降温至
‑
10℃，取NaH的60％矿油混合物分批加入反应体系中，加毕后0℃搅拌反应一段时间，另取苄溴向反应体系中滴加，加毕后升温至40℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品快速柱层析纯化，得中间体A。4.根据权利要求3所述的(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：。5.根据权利要求4所述的(S)
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑1‑
胺
‑
二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入甲醇，将NaOH加入反应釜中，室温下搅拌溶解后，加入中间体A，保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入1N盐酸水溶液调节pH至3
‑
4，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，黄庆云，李波，李小芩，张卫，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：