作为IL-17调节剂的二环丙基甲基衍生物制造技术

如本文中定义的一系列被取代的二环丙基甲基衍生物是人IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IL
‑
17调节剂的二环丙基甲基衍生物
[0001]本专利技术涉及杂环化合物及其在治疗中的用途。更具体地说，本专利技术涉及药理学上有活性的被取代的二环丙基甲基衍生物。这些化合物充当IL
‑
17活性的调节剂，并且相应地具有充当药学试剂的益处，所述药学试剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍。
[0002]IL
‑
17A(最初命名为CTLA
‑
8并且还称为IL
‑
17)是一种促炎性细胞因子和IL
‑
17家族的创立成员(Rouvier等人,J.Immunol.,1993,150,5445
‑
5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL
‑
17B至IL
‑
17F)，包括最为密切相关的IL
‑
17F(ML
‑
1)，其与IL
‑
17A具有大约55％氨基酸序列同源性(Moseley等人,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155
‑
174)。IL
‑
17A和IL
‑
17F通过最近定义的T辅助细胞的自身免疫相关的亚型Th17表达，它们也表达IL
‑
21和IL
‑
22签名细胞因子(Korn等人,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485
‑
517)。IL
‑
17A和IL
‑
17F被表达为同源二聚体，但是也可以被表达为IL
‑
17A/F异源二聚体(Wright等人,J.Immunol.,2008,181,2799
‑
2805)。IL
‑
17A和F通过受体IL
‑
17R、IL
‑
17RC或IL
‑
17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402
‑
407)。IL
‑
17A和IL
‑
17F已与许多自身免疫性疾病相关联。
[0003]根据本专利技术的化合物是人IL
‑
17活性的有效调节剂，因此有利于治疗和/或预防各种人类疾病，包括炎症性障碍和自身免疫性障碍。
[0004]另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，本专利技术的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
[0005]WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化学化合物，其据称调节IL
‑
17活性和可用于治疗医学病症，包括炎性疾病。
[0006]WO 2018/229079和WO 2020/011731描述了螺环分子，其据称充当IL
‑
17活性的调节剂，并因此有利于治疗病理学病症，包括不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍。
[0007]WO 2019/138017描述了一类稠合的二环咪唑衍生物，包括苯并咪唑衍生物及其类似物，其据称充当IL
‑
17活性的调节剂，并因此有利于治疗病理学病症，包括不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍。
[0008]WO 2019/223718描述了杂环化合物，包括苯并咪唑衍生物，其据称抑制IL
‑
17A并可用作免疫调节剂。
[0009]在WO 2020/127685、WO 2020/146194和WO 2020/182666中也描述了据称能够调节IL
‑
17活性的杂环化合物。
[0010]WO 2020/120140和WO 2020/120141以及共同未决的国际专利申请PCT/IB2020/055970、PCT/EP2020/067758和PCT/EP2020/067759(于2020年12月30日分别公开为WO 2020/261141、WO 2020/260425和WO 2020/260426)描述了不同类别的化学化合物，其据称充当IL
‑
17活性的调节剂，并因此有利于治疗病理学病症，包括不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍。
[0011]但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或暗示本专利技术所提供的被取代的二
环丙基甲基衍生物的精确结构类别。
[0012]除了作为人IL
‑
17活性的有效调节剂外，根据本专利技术的化合物还具有其它显著优点。具体地，本专利技术的化合物显示出有价值的代谢稳定性，如在微粒体或肝细胞温育中所确定的。
[0013]本专利技术提供了式(I)的化合物或其N
‑
氧化物或其药学上可接受的盐：
[0014][0015]其中
[0016]A代表C
‑
R1或N；
[0017]E代表C
‑
R2或N；
[0018]Z代表式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)或(Zf)的基团：
[0019][0020]其中星号(*)代表与所述分子的其余部分的连接点；
[0021]Y代表O、N
‑
R4、CR
5a
R
5b
、S、S(O)、S(O)2或S(O)(N
‑
R7)；
[0022]R1代表氢或氟；
[0023]R2代表氢或氟；
[0024]R3代表C3‑9环烷基、C4‑
12
二环烷基、C3‑7杂环烷基或C4‑9杂二环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
[0025]R4代表
‑
COR
4a
、
‑
CO2R
4a
或
‑
SO2R
4b
；或R4代表氢；或R4代表C1‑6烷基或C3‑9环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个氟原子取代；
[0026]R
4a
代表C1‑6烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；
[0027]R
4b
代表C1‑6烷基；
[0028]R
5a
代表氢、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；且
[0029]R
5b
代表氢、氟、甲基或羟基；或
[0030]R
5a
和R
5b
，当与它们二者所连接的碳原子一起时，代表环丙基；
[0031]R6代表
‑
OR
6a
或
‑
NR
6b
R
6c
；或R6代表C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C3‑9环烷基(C1‑6)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其N
‑
氧化物或其药学上可接受的盐：其中A代表C
‑
R1或N；E代表C
‑
R2或N；Z代表式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)或(Zf)的基团：其中星号(*)代表与所述分子的其余部分的连接点；Y代表O、N
‑
R4、CR
5a
R
5b
、S、S(O)、S(O)2或S(O)(N
‑
R7)；R1代表氢或氟；R2代表氢或氟；R3代表C3‑9环烷基、C4‑
12
二环烷基、C3‑7杂环烷基或C4‑9杂二环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R4代表
‑
COR
4a
、
‑
CO2R
4a
或
‑
SO2R
4b
；或R4代表氢；或R4代表C1‑6烷基或C3‑9环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个氟原子取代；R
4a
代表C1‑6烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；R
4b
代表C1‑6烷基；R
5a
代表氢、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；且
R
5b
代表氢、氟、甲基或羟基；或R
5a
和R
5b
，当与它们二者所连接的碳原子一起时，代表环丙基；R6代表
‑
OR
6a
或
‑
NR
6b
R
6c
；或R6代表C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C3‑9环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基
‑
(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R
6a
代表C1‑6烷基；或R
6a
代表C3‑9环烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；R
6b
代表氢或C1‑6烷基；R
6c
代表氢或C1‑6烷基；且R7代表C1‑6烷基。2.由式(I
‑
1)或(I
‑
2)代表的在权利要求1中要求保护的化合物或其N
‑
氧化物或其药学上可接受的盐：其中Z、R1、R2和R6如在权利要求1中所定义。3.在权利要求1或权利要求2中要求保护的化合物，其中Z代表如在权利要求1中所定义的式(Zc)的基团。4.在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中R6代表
‑
OR
6a
，其中R
6a
如在权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：