本发明专利技术提供前列腺素E2受体EP4拮抗剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。本发明专利技术首次验证EP4拮抗剂能够缓解肺动脉高压，本发明专利技术提供了Grapiprant作为EP4拮抗剂，具有应用于预防和治疗肺动脉高压的重要价值，本发明专利技术提供了EP4作为肺动脉高压药物研发潜在靶点的证据。靶点的证据。
【技术实现步骤摘要】
前列腺素E2受体EP4拮抗剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用
[0001]本专利技术涉及前列腺素E2受体EP4拮抗剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用，属于生物医药领域。
技术介绍
[0002]肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是指由各种原因导致肺动脉压力增高，超过一定界值(其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg)的一种慢性进行性疾病。其发病率在心血管疾病中仅次于冠心病和高血压，由于PAH临床症状不明显，并且确诊该病需要右心室漂浮导管检测，导致实际发病率远高于临床检出率，使得其致残、致死率非常高。
[0003]PAH的病理特征主要是早期血管内皮细胞功能障碍导致血管收缩，随后内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖、迁移、肥大，导致微动脉肌化、肺动脉内膜及中膜增厚、细胞外基质沉积，造成血管硬化甚至狭窄、阻塞，即肺血管重构。PAH的临床治疗目前主要使用前列环素、内皮素受体阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、一氧化氮(NO)吸入或其供体L
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精氨酸、钙通道阻滞剂等，但这些药物主要是减轻症状，对疾病的整体预后帮助欠佳，并没有改善血管重构等病理变化，因此这些药物的疗效并不理想。
[0004]前列腺素简称PG，是一种重要的生理活性物质。其中，PGE2广泛存在于动物和人体中，以花生四烯酸为原料经过多种酶的作用合成，其化学结构是一个含有20个碳的不饱和脂肪酸。PGE2在病理学和生理学上发挥着非常重要的作用，其生物学功能广泛，对于生殖、胃肠、免疫、心血管以及神经系统等多个组织和系统均有重要影响。
[0005]前期研究显示，花生四烯酸的代谢产物及其下游通路在PAH中具有重要的作用。花生四烯酸COX代谢通路涉及多种合酶和代谢产物，并通过不同受体发挥生物学作用。简而言之，花生四烯酸是由磷脂酶A2(PLA2)将其从细胞膜磷脂中解离出来的，之后进入COX代谢通路，经环氧酶
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1(COX
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1)和环氧酶
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2(COX
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2)催化，生成中间产物PGG2和PGH2，再经不同终末合酶生成不同类型的前列腺素。这些前列腺素通过结合并激动各自不同的G蛋白偶联受体(GPCR)而发挥其生物学功能。PGE2 是由PGES(mPGES
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1、mPGES
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2和cPGES)催化合成的，其生物学作用由四种EP 受体介导。EP受体分为EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，其生物学功能各异。其中EP1受体主要通过偶联Gq蛋白使胞内Ca2+水平升高；EP3通常与Gi蛋白偶联，使胞内cAMP水平和PKA活性降低；而EP2和EP4受体则通过偶联Gs蛋白使胞内cAMP水平升高，激活PKA通路。在高血压的研究中，PGE2是一个强大的降血压物质，这种降血压作用是四种EP受体综合作用的结果。
[0006]花生四烯酸环氧酶(COX)代谢产物前列环素(PGI2)是研究较早的舒血管物质，使用PGI2能通过舒张肺动脉使肺动脉压力降低，临床上以PGI2为基础的治疗是目前治疗PAH的主要手段。PGI2是PGIS催化合成的，PGI2的受体是IP，其通过激动IP 受体，导致腺苷酸环化酶(AC)激活，使细胞内cAMP水平升高，从而达到降低血压作用。因此，利用PGI2类似物(如
iloprost，treprostinil和berapros等)激动IP受体，可缓解PAH，但因其与其他前列腺素受体的非特异性结合，因而会产生副作用而影响临床疗效。
[0007]PGE2和PGI2都具有降血压的作用，但迄今为止PGE2因其受体的多样性而没有应用于PAH的治疗。如前所述，PGE2四种受体中EP4具有显著血管活性，且在血管重构中发挥重要作用。EP4受体广泛分布在各种组织和器官中，如巨噬细胞、单核细胞、血小板、感觉神经元等组织，以及胃肠道、肾、胸腺、心脏、肺和子宫等器官中。大量证据表明EP4作为PGE2的重要受体在骨关节炎的发生和发展中起着十分重要的作用，因而EP4受体拮抗剂已经成为治疗骨关节炎的一个重要靶点。EP4也组成型的表达在肺动脉血管组织，但EP4受体拮抗剂能否用于预防和治疗肺动脉高压疾病还未见报道。
技术实现思路
[0008]本专利技术的目的是提供EP4拮抗剂的一种药物新用途。
[0009]本专利技术所提供的EP4拮抗剂的药物新用途，为：EP4拮抗剂在制备预防和/或治疗肺脏疾病的药物中的应用。
[0010]优选的，所述EP4拮抗剂为Grapiprant。
[0011]优选的，所述肺脏疾病为肺动脉高压。
[0012]更优选的，所述药物为具有如下任一项功能的药物：
[0013]1)改善右心室压力和肺动脉压力升高的药物；
[0014]2)改善肺血管重构的药物；
[0015]3)改善右心室肥厚的药物；
[0016]4)抑制肺动脉平滑肌细胞增殖的药物；
[0017]5)抑制PASMC缺氧24小时HIF1α蛋白表达的药物。
[0018]优选的，所述药物以EP4拮抗剂作为活性成分，还可包括药学上可接受的辅料。
[0019]优选的，所述药物的剂型包括：散剂、糊剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、冲剂、膏滋、汤剂、喷雾剂或注射剂。
[0020]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，而不超出本专利技术的构思与保护范围。
[0021]本专利技术验证了EP4拮抗剂Grapiprant能够预防和治疗急性肺损伤，具体研究方案为利用SD大鼠证实Grapiprant能够缓解肺动脉高压和肺动脉重塑。
[0022]本专利技术首次验证EP4拮抗剂能够缓解肺动脉高压；本专利技术提供了Grapiprant作为 EP4拮抗剂，具有应用于预防和治疗肺动脉高压的重要价值；本专利技术提供了EP4作为肺动脉高压药物研发潜在靶点的证据。
附图说明
[0023]图1为本专利技术中EP4拮抗剂(Grapiprant,简写G)显著降低MCT诱导的SD大鼠右心室收缩压和肺动脉压力升高的结果示意图(其中：A.右心室收缩压；B.肺动脉血流频谱多普勒超声代表图；C.肺动脉血流频谱多普勒超声分析：肺动脉血流加速时间 PAT/肺动脉血流射血时间PET。每组6只大鼠，结果表示为平均值
±
标准误，*表示 p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001)。
[0024]图2为本专利技术中EP4拮抗剂(Grapiprant,简写G)显著改善MCT诱导的肺血管重构的结果示意图(其中：A.左肺组织切片H&E染色直径大于50um中动脉血管厚度结果；B.左肺组织切片H&E染色直径大于50um中动脉血管厚度统计结果；C.左肺组织切片H&E染色直径小于50um小动脉血管厚度结果；D.左肺组织切片H&E染色直径小于本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.EP4拮抗剂在制备预防和/或治疗肺脏疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述EP4拮抗剂为Grapiprant。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述肺脏疾病为肺动脉高压。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物为具有如下任一项功能的药物：1)改善右心室压力和肺动脉压力升高的药物；2)改善肺...
【专利技术属性】
技术研发人员：管又飞，张晓燕，徐虎，
申请(专利权)人：江苏美迪森生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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