制备(3R,5S)-3,5-O-亚异丙基-3,5,6-三羟基己酸衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－Ｏ－亚异丙基－３，５，６－三羟基己酸衍生物的方法，包括如下步骤：（１）将Ｌ－苹果酸保护羟基的化合物与羰酰二咪唑（ＣＤＩ）在溶剂中反应制得（Ｓ）－２，２－二甲基－５－氧代－１，３－二氧杂－４－乙酰基咪唑；（２）然后与米氏酸（丙二酸环亚异丙酯）在溶剂中、碱性催化剂存在下反应，制得（Ｓ）－２－（４’－氧代－３’，４’－Ｏ－亚异丙基－３’，４’－二羟基－１’－羟基－烯）－丙二酸环亚异丙酯；（３）再和醇反应，制得（Ｓ）－３，６－二氧代－５，６－亚异丙基－５，６－二羟基己酸叔丁酯；（４）进一步反应得到目标化合物。本发明专利技术原料价廉易得，反应条件温和，原料用量少，产品的质量和产率高，便于工业化实施。

【技术实现步骤摘要】
,5s)-3,5-o-亚异丙基-3,5,6-三羟基己酸衍生物的方法
本专利技术涉及一种制备(3R，5S)-3，5-0-亚异丙基-3，5，6-三羟基己酸衍生物的方法。
技术介绍
(3R，5S)-3，5-0-亚异丙基-3,5，6-三羟基己酸衍生物是一种用于制备作为高胆固醇血症 和高脂血症的抑制剂例如瑞舒伐他汀(Rosuvastatin),匹伐他汀(Pitavastatin)的关键中间 体。结构式如式(1)所示(1)其中R代表氢，饱和-d-Cs-垸基，不饱和-C2-Cs-垸基或苄基等。 在众多制备所述衍生物(1)的方法中，延长碳链是关键步骤，目前碳链延长的方 法有US 5,278,313中所述的使用乙酸叔丁基锂，该试剂必须现用现制备，且需要使用丁基 锂在无水、低温条件下操作；US 4,983,759中所使用的是价格昂贵的溴代乙酸叔丁酯， 且需要无水操作；US 5,214,197中所使用的丙二酸单叔丁酯镁盐，该试剂需要多步操作 现用现制备，且制备过程需要无水操作以及价格较高的氯化镁。基于上述原因，以上三 种碳链延长试剂均不适用于大规模的生产，因此，如何找到一种价格便宜、反应条件温和 的碳链延长试剂用于关键中间体(1)的生产具有重要意义.。专利US 5,214,197报道以苹果酸为起始原料，以丙二酸单叔丁酯镁盐为碳链延长试 剂的方法制得化合物(1) (Schemel)。其反应路线如下在关键步骤化合物(2)延长碳链制备化合物(4)的过程中主要有两个问题1) 化合物(2)与羰酰二咪唑(CDI)反应后未经纯化，致使杂质影响后面的反应，2)丙 二酸单叔丁酯镁盐需要多步操作现用现制备，且制备过程需要无水操作以及价格较高的 氯化镁。基于上述原因，原路线不适合放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种制备(3R，5S)-3,5-0-亚异丙基-3，5，6-三羟基己酸衍生物的方 法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 本专利技术的方法，包括如下步骤1、将L-苹果酸保护羟基的化合物(2)与CDI在溶剂中反应制得(8)-2，2-二甲基-5-氧代-l，3-二氧杂-4-乙酰基咪唑，为化合物(3);所述的L-苹果酸保护羟基的化合物(2)可以采用Tetrahedron Letters,Vol.28，No. 15，pp 1685-1688文献报道的方法进行制备。 所述溶剂选自氯代溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或腈类溶剂；所述氯代溶剂优选二氯甲烷或氯仿等，所述醚类溶剂优选四氢呋喃、.二氧六环、乙 醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 类溶剂优选乙腈或丙腈；5在该步反应中，CDI的摩尔用量为化合物(2)的l-3倍，优选1.5倍； 反应温度为10 70°C,优选20 40。C; 反应时间为1 5小时；2、 将化合物(3)与米氏酸在溶剂中、催化量的碱性催化剂存在下反应，制得(S)-2-(4'-氧代-3，，4，-0-亚异丙基-3，，4，-二羟基-l，-羟基-烯)-丙二酸环亚异丙酯，为化合物(4);所述溶剂选自氯代溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或腈类溶剂；所述氯代溶剂优选二氯甲烷或氯仿等，所述醚类溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、乙 醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 类溶剂优选乙腈或者丙腈；所述碱性催化剂选自仲胺或叔胺等，优选咪唑、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺；碱性催化剂的摩尔用量是化合物(3)的l-3倍，优选l倍；米氏酸的重量用量是化合物(3)的1-3倍，优选1倍；反应的温度为0 80'C，优选0 5(TC，反应时间l 48h,优选3 15h;3、 将化合物(4)和过量的ROH在回流状态下反应制得(S)-3，6-二氧代-5,6-亚异丙 基-5,6-二羟基己酸叔丁酯，为化合物(5);所述ROH充当反应物和溶剂，其中，R为饱和-d-C5-烷基或苄基，优选的ROH为 甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苯甲醇，最优选叔丁醇，反应时间2 20h，优选5h;4、 然后以化合物(5)为原料，制备目标化合物(1)，该过程为现有技术，可参照 美国专利US 5,214,197所公开的方法，本专利技术不再赘述。反应通式如下其中R代表饱和-d-C5-烷基或苄基；本专利技术使用米氏酸作为碳链延长试剂进行Claisen縮合，米氏酸价廉易得，稳定易 保存，反应可以在室温附近或更高的温度下进行，反应条件温和，通过碱性催化剂的作 用，各种试剂、米氏酸和化合物(3)的使用量最少，产品的质量和产率高，便于工业 化实施。 具体实施例方式实施例11、 (S)-2,2-二甲基-5-氧代-l，3-二氧杂-4-乙酰基咪唑(3)的制备 将19.58化合物(2)溶于1501111二氯甲垸中，加入18.28羰酰二咪唑(CDI)， 25。C反应2h后，浓縮得到25g黄色固体；然后重结晶，得到21.3g白色片状固体(S)-2,2-二甲基一5-氧代-1 ，3-二氧杂-4-乙酰基咪唑(3) 。 mp: 126.9 128.3 °C 。MS:225(M+1)iH-画R(CDCl3): 8.18(s，lH)， 7.48(s,lH)， 7.13(s，lH)， 4.91(m，lH)， 3.28-3.54(dd，2H), 1.57-1.65(d，6H)2、 (S)-2-(4，-氧代-3，,4，-0-亚异丙基-3，，4，-二羟基-l，-羟基-烯)-丙二酸环亚异丙酯(4) 的制备将21.3g化合物(3)、 13.6g米氏酸和6.5g咪唑溶于250ml二氯甲烷中，25°C搅拌反应15h，浓縮得到24.2g黄色油状物粗品。取部分粗品柱层析得到淡黄色油状物(S)-2-(4，-氧代-3，，4，-0-亚异丙基-3，，4，-二羟基 -1'-羟基-烯)-丙二酸环亚异丙酯(4)纯品。 MS:300(M)'H-NMR(CDCl3): 15.66(s，lH)， 4.97(m,lH)， 3.77-3.82(m，lH)，3.60-3.66(m,lH)， 1.75(d,6H)， 1.62(s，3H), L57(s，3H)3、(S)-3，6-二氧代-5，6-亚异丙基-5,6-二羟基己酸叔丁酯(5)的制备向22.2g化合物(4)粗品中加入200mL叔丁醇使之溶解，回流^^5h，浓縮得到黄 色油状物17.1g。取部分粗品柱层析得到淡黄色油状物(8)-3，6-二氧代-5,6-亚异丙基-5,6-二羟基己酸叔丁酯(5)纯品。 MS:290(M+NH4+)iH-画R(DMS0-d6): 4.79-4.82(m，lH)， 3.52(s,2H), 3.15陽3.23(m，lH)， 2.98-3.06(m，lH)， 1.52(s，6H)， 1.41(s,9H)然后以化合物(5)为原料，参照美国专利US 5，214，197所公开的方法制备目标化 合物(1)。实施例21、 (S)-2,2-二甲基-5-氧代-l,3-二氧杂-4-乙酰基咪唑(3)的制备 将20g化合物(2)溶于200ml乙腈中，加入18.6g羰酰二咪唑(CDI)， 70。C反应lh后，浓縮得到25g黄色固体；然后重结晶，得到15.4g白色片状固体(S)-2，2-二甲基5-氧代-1,3-二氧杂-4-乙酰基咪唑(3)。 mp:127 128.3。C。MS:2本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－Ｏ－亚异丙基－３，５，６－三羟基己酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：　（１）将Ｌ－苹果酸保护羟基的化合物（２）与羰酰二咪唑（ＣＤＩ）在溶剂中反应制得（Ｓ）－２，２－二甲基－５－氧代－１，３－二氧杂－ ４－乙酰基咪唑，为化合物（３）；　（２）将化合物（３）与米氏酸在溶剂中、碱性催化剂存在下反应，制得（Ｓ）－２－（４’－氧代－３’，４’－Ｏ－亚异丙基－３’，４’－二羟基－１’－羟基－烯）－丙二酸环亚异丙酯，为化合物（４）；　（３ ）将化合物（４）和ＲＯＨ反应，制得（Ｓ）－３，６－二氧代－５，６－亚异丙基－５，６－二羟基己酸叔丁酯，为化合物（５）；　（４）然后以化合物（５）为原料，制备目标化合物（１），反应通式如下：　＊＊＊　其中，Ｒ为饱和－Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［５］－烷基或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇瑛，荣祖元，李坤，平原，于媛媛，
申请(专利权)人：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]