一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用，所述联合用药物组合物包括HDAC抑制剂和PI3K抑制剂。本发明专利技术研究发现HDAC抑制剂联合PI3K抑制剂不仅可以降低HDAC抑制剂或PI3K抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一HDAC抑制剂或PI3K抑制剂更显著地抑制滤泡淋巴瘤的效果，起到协同促进的效果。本发明专利技术为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。具有十分显著的意义。具有十分显著的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的20％(DOI：10.3322/CAAC.21357，doi:10.3322/CAAC.21654)。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯，有时可触及滑车上淋巴结肿大。
[0003]使用目前的一线方案，大多数FL患者对治疗有初步反应，40％至80％表现出完全反应(DOI：10.1182/blood
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2003
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4434，doi:10.1002/ajh.25696)。然而，尽管一线治疗有所改善，但FL的常规治疗并不能治愈，大约20％的患者仍然会出现难治性或早期复发，这发生在化学免疫治疗诊断和治疗后的前2年(DOI:10.1002/ajh.24492，doi:10.1200/JCO.2014.59.7534)。而且，这种早期复发通常是抗化学药品的，导致生存期明显缩短。因此，迫切需要提出新的治疗策略来改善这种预后不良的FL亚组的生存率。
[0004]西达本胺是深圳微芯生物公司独家发现且具有全球专利保护的新分子实体药物，是我国首个获批上市的原创化学新药，也是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制剂，属于机制新颖的表观遗传调控剂类药物。(DOI:10.1186/s13148
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017
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8，doi:10.1038/s41419
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2.)。
[0005]PI3K是指磷脂酰肌醇3
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激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，主要由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成，能够阻碍肿瘤疾病的发展。PI3K抑制剂作为一种分子靶向药物，对于肿瘤细胞达到了抗增殖的作用，同时还可以对肿瘤细胞以及免疫系统联合作用导致癌细胞死亡。西达本胺联合PI3K抑制剂能否用于滤泡性淋巴瘤治疗、以及对滤泡性淋巴瘤相关细胞株的作用机制尚不清楚。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种预防或治疗滤泡淋巴瘤(FL)的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括HDAC抑制剂和PI3K抑制剂。
[0009]本专利技术所涉及的联合用药物组合物创造性地将HDAC抑制剂和PI3K抑制剂进行联用作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，本专利技术研究发现HDAC抑制剂联合PI3K抑制剂不仅可以降低HDAC抑制剂或PI3K抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一HDAC抑制剂或PI3K抑制剂更显著地抑制滤泡淋巴瘤的效果，起到协同促进的效果。本专利技术首先通过滤泡淋巴瘤细胞株，证明其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；通过线粒体膜电位检测证明其能够诱导线粒体膜电位增加引起滤泡淋巴瘤细胞发生凋亡；通过细
胞WB实验证明其能够抑制滤泡淋巴瘤细胞的c
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MYC和PCNA的表达；最后通过CDX小鼠模型证明该联合用药物组合物能够抑制小鼠成瘤进程，改善小鼠存活率。本专利技术为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
[0010]优选地，所述HDAC抑制剂选自恩替诺特(Entinostat)、伏立诺他(Vorinostat)、帕比司他(Panobinostat)、莫西司他(Mocetinostat)、贝利司他(Belinostat)、普雷司他(Pracinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、西达本胺(Chidamide，CS055)、或上述化合物在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
[0011]优选地，所述PI3K抑制剂具有PI3K亚基的抑制活性，选自度维利塞(Duvelisib)、3
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甲基腺嘌呤(3
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Methyladenine)、布帕尼西(Buparlisib)、库潘尼西(Copanlisib)、α
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亚麻酸(α
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Linolenic acid)、瑞格色替(Rigosertib)、林普利塞(linperlisib)、或上述化合物在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
[0012]优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0013]优选地，本专利技术所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0014]优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
[0015]优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
[0016]所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
[0017]优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
[0018]第二方面，本专利技术提供一种根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的应用。
[0019]优选地，所述非霍奇金淋巴瘤包括惰性非霍奇金淋巴瘤。
[0020]优选地，所述惰性非霍奇金淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤。
[0021]第三方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂或滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
[0022]第四方面，本专利技术还提供根据第一方面所述的联合用药物组合物以非治疗目的地在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂或滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
[0023]根据本专利技术的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖和促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究滤泡淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗滤泡淋巴瘤的药物等。
[0024]优选地，所述滤泡淋巴瘤细胞包括DOHH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物包括HDAC抑制剂和PI3K抑制剂。2.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述HDAC抑制剂选自恩替诺特、伏立诺他、帕比司他、莫西司他、贝利司他、普雷司他、罗米地辛、西达本胺、或上述化合物在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述PI3K抑制剂具有PI3K亚基的抑制活性，选自度维利塞、3
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甲基腺嘌呤、布帕尼西、库潘尼西、α
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亚麻酸、瑞格色替、林普利塞、或上述化合物在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述联合用药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐兵，檀金水，查洁，刘雅婷，鲁先平，潘德思，付鑫，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：