取代吡咯烷酮类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂方面的应用制造技术

取代吡咯烷酮类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂方面的应用，属于药物化学领域，本发明专利技术公开了如式I所示的一系列基于取代吡咯烷酮类化合物的肿瘤坏死因子小分子抑制剂，或其药学上可接受的盐及其在制备治疗或预防自身免疫性、炎症性疾病药物中的应用。炎症性疾病药物中的应用。炎症性疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
取代吡咯烷酮类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂方面的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种取代吡咯烷酮类化合物在作为肿瘤坏死因子抑制剂方面的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤坏死因子α(TNF
‑
α)是一种强大的免疫调节细胞因子，参与多种疾病的发生发展，如自身免疫性疾病、HIV和癌症等。目前生物大分子抗体药物已成为治疗自身免疫性疾病的有效方法。然而，抗体疗法具有以下不可避免的缺点，包括临床应答率低、感染风险、价格高和静脉给药等。因此，开发TNF
‑
α小分子抑制剂以克服上述缺点是迫切需要的。
[0003]2005年，第一个TNF
‑
α拮抗剂(SPD
‑
304)与TNF
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α的共结晶结构得以解析，对TNF
‑
α抑制剂的合理设计具有指导意义。尽管已经取得了持续的研究进展，但迄今为止还没有临床批准的TNF
‑
α小分子抑制剂。本专利技术通过计算机虚拟筛选确定了TNF
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α抑制剂先导化合物(如图1所示)，以该化合物的吡咯烷酮环状结构为基本骨架，进行了构效关系研究，合成了一系列TNF
‑
α抑制剂候选化合物。
[0004][0005]为TNF
‑
α相关疾病的治疗提供了具有潜力的小分子药物，相比于现有抗体药物，可大大降低疾病治疗和药物生产的成本。本专利技术化合物可用于制备治疗TNF
‑
α相关的自身免疫性疾病和/或其他疾病的药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的首要目的是提供如式I所示的一种基于取代吡咯烷酮类化合物的TNF
‑
α小分子抑制剂，或其药学上可接受的盐。
[0007][0008]其中：
[0009]R1选自H、C1
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C4烷基、OH、C1
‑
C4烷基取代的芳基、C1
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C4烷基取代的5
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10元杂环基，
所述杂环基含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；
[0010]R2选自H、嘌呤基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代芳杂酰基，所述芳杂酰基含有1
‑
3个选自N、O的杂原子；
[0011]本专利技术优选如通式I所示的一种基于取代吡咯烷酮类化合物的TNF
‑
α小分子抑制剂，或其药学上可接受的盐：
[0012]其中：
[0013]R1选自以下取代基团：
[0014][0015]R2选自以下取代基团：
[0016][0017][0018]本专利技术最终优选以下化合物，或其药学上可接受的盐：
[0019][0020][0021][0022]本专利技术中，所述的“药学上可接受的盐”，是指所述衍生物与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
[0023]本专利技术还提供所述取代吡咯烷酮类化合物的制备方法：
[0024][0025]目标化合物是由商业来源的N
‑
Boc
‑
天冬氨酸通过四步反应合成的。步骤a：N
‑
Boc天冬氨酸在醋酐存在下发生环化反应得到白色固体酸酐中间体；步骤b：酸酐中间体与相应的胺类原料在甲苯回流条件下发生酰胺化反应，经后续处理得到N
‑
Boc
‑
取代吡咯烷酮母核中间体；步骤c：在室温条件下，使用氯化氢乙酸乙酯溶液进行脱保护，得到母核盐酸盐；步骤d：在碱性条件下，6
‑
氯嘌呤与母核盐酸盐发生亲核取代反应，得到系列一化合物；步骤e：母核盐酸盐与不同的取代羧酸发生缩合反应，得到系列二化合物。
[0026]本专利技术中包含药物组合物的情形，含有治疗有效量的上述任意一项取代吡咯烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
[0027]其中，所述的药物组合物的剂型为注射剂、片剂和胶囊剂中的任意一种。
[0028]本专利技术还提供上述的化合物及其药学上可接受的盐或上述的组合物在制备治疗或预防自身免疫性、炎症性疾病药物中的应用。
[0029]本专利技术的有益效果：
[0030]TNF
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α抑制剂是三大自身免疫疾病：类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病性关节炎(PsA)的首选治疗药物。然而，该领域的治疗药物主要以抗体药物为主。抗体药物具有价格昂贵、生产运输储存条件要求高等局限性。因此，TNF
‑
α小分子抑制剂的研发受到国内外科研院所和制药企业的关注。本专利技术在图1所示化合物结构的基础上进行优化，通过引入羰基构建新的核心结构，使化合物的合成难度降低，通过酰胺键连接R2基团，除了与新引入的羰基一起增加化合物的水溶性之外，还使化合物的灵活性更大，为活性优化提
供了便利条件。本专利技术化合物10展示出优于图1所示化合物的TNF
‑
α抑制活性。此外，进一步的机制研究显示，化合物10阻止TNF
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α诱导的caspase信号通路的激活，并且抑制TNF
‑
α诱导的NF
‑
κB信号通路的激活。结合亲和力实验显示化合物10与TNF
‑
α具有直接的相互作用。本专利技术为TNF
‑
α小分子抑制剂的开发提供了研究基础。
附图说明
[0031]图1化合物10直接结合TNF
‑
α；
[0032]A：化合物10的结构；
[0033]B：MST实验评价化合物10与TNF
‑
α的结合亲和力；
[0034]C：CETSA实验评价化合物10对于TNF
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α的热稳定性；
[0035]D：DARTS实验评价化合物10对于酶解的稳定作用；
[0036]图2化合物10阻止TNF
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α诱导的caspase信号通路的激活；
[0037]A：化合物10抑制TNF
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α诱导caspase 8的激活；
[0038]B：化合物10抑制TNF
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α诱导caspase 3的激活；
[0039]图3化合物10阻止TNF
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α诱导的NF
‑
κB信号通路的激活；
[0040]A：化合物10抑制TNF
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α或LPS诱导的IκBα的磷酸化；
[0041]B：化合物10抑制TNF
‑
α或LPS诱导的NF
‑
κB p65本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种取代吡咯烷酮类化合物，其特征在于，其为如下式I所示化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自H、C1
‑
C4烷基、OH、C1
‑
C4烷基取代的芳基、C1
‑
C4烷基取代的5
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10元杂环基，所述杂环基含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R2选自H、嘌呤基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代芳杂酰基，所述芳杂酰基含有1
‑
3个选自N、O的杂原子。2.根据权利要求1所述的取代吡咯烷酮类化合物，其特征在于，所述式I中，R1选自以下取代基团：R2选自以下取代基团：
3.根据权利要求2所述的取代吡咯烷酮类化合物，其特征在于，其为如下所示化合物中任一种或其药学上可接受的盐；
4.一种权利要求1
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3任一项所述取代吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a：N
‑
Boc天冬氨酸在醋酐存在下发生环化反应得到白色固体酸酐中间体；步骤b：酸酐中间体与相应的胺类原料在甲苯回流条件下发生酰胺化反应，经后续处理得到N
‑
Boc

【专利技术属性】
技术研发人员：李华，陈丽霞，刘洋，杨月影，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：