作为激酶抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术提供特定的PI3K抑制剂、其药物组合物及其用途。物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的化合物
[0001]本申请要求美国临时申请63/026,021，63/044,962和63/137,733的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
专利

[0002]本专利技术涉及一类可抑制PI3K激酶活性的化合物和/或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病。
[0003]专利技术背景
[0004]磷脂酰肌醇3
‑
激酶属于一个脂质信号激酶大家族，其在细胞生长过程中发挥重要作用，包括细胞生长、分化、迁移和凋亡。基于序列同源性和脂质底物特异性，PI3K家族可分为3类：I、II和III类。其中，I类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，研究最为深入。
[0005]I类PI3K是由两个亚基，一个催化亚基(p110)和一个调节亚基(p85)形成的异源二聚体。p110催化亚基有四种类型，α、β、γ和δ。p110α有胰岛素依赖性信号作用，p110β在血小板聚集，血栓形成和胰岛素信号传导中发挥作用，p110γ和p110δ，主要在白细胞中表达和具有淋巴细胞活化，肥大细胞脱粒和趋化作用。催化亚基p110与p85调节亚基结合。接收上游激活信号后，p85调节亚基释放其对p110亚基的抑制作用，使得p110可以与脂质膜相互作用，磷酸化4,5
‑
二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)中肌醇环的3'
‑
OH位置，生成3,4,5
‑
三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，然后激活下游信号，导致代谢和蛋白质合成调节，细胞生长，增殖和存活的调节异常。
[0006]四种PI3K催化亚型在体内表现出特征性表达模式。p110α和p110β是在哺乳动物组织中广泛表达，而p110γ和p110δ似乎是更选择性地在白细胞，内皮细胞和平滑肌细胞中表达。p110α或p110β的缺失导致胚胎死亡。p110γ缺陷小鼠的生长和繁殖正常，尽管它们由于T细胞活化缺陷以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞迁移缺陷，出现免疫应答不佳。p110δ缺陷小鼠也是可生长和繁殖的，但表现出T，B细胞活化显著缺陷。
[0007]在癌细胞中PI3K信号通路通常是失调的。PI3Kδ的表达通常限于造血细胞。p110δ亚型在B细胞肿瘤中持续激活，目前已证实抑制p110δ用于治疗B细胞恶性肿瘤的重要作用。研究表明PI3Kδ在不同类型的白血病的信号传导途径中起着关键作用。因此，它已成为药物靶向治疗中具有吸引力的靶点。在急性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病的临床前数据已经确定了PI3Kδ是这些疾病的主要亚型。除了癌症，PI3K也被证实是炎症和自身免疫疾病的靶点。
[0008]因此，具有PI3K抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然PI3K抑制剂在文献中已有报道，如WO 2012146666、WO 2003035075和US 20110015212，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对新型PI3K抑制剂的需求仍很迫切，其在治疗过度增殖性疾病中，其在溶解度、药物相互作用、疗效、稳定性、选择性、毒性、耐药性、药代动力学和药效学特征至少有一方面具有优势。基于此，本专利技术提出了一类新型PI3K抑制剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术公开一类新化合物、其药学可接受的盐及其药学组合物，以及作为药物的应用。
[0010]在一个方面，本专利技术提供一个式(I)所示的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中，
[0013]X选自CR6和N；
[0014]Y选自CR7和N；
[0015]R1选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A1
R
B1
、
‑
OR
A1
、
‑
C(O)R
A1
、
‑
C(＝NR
E1
)R
A1
、
‑
C(＝N
‑
OR
B1
)R
A1
、
‑
C(O)OR
A1
、
‑
OC(O)R
A1
、
‑
C(O)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(O)R
B1
、
‑
C(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(＝NR
E1
)R
B1
、
‑
OC(O)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(O)OR
B1
、
‑
NR
A1
C(O)NR
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R
B1
、
‑
NR
A1
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R
B1
、
‑
NR
A1
C(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
S(O)
r
R
A1
、
‑
S(O)(＝NR
E1
)R
B1
、
‑
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A1
R
B1
、
‑
S(O)2OR
A1
、
‑
OS(O)2R
A1
、
‑
NR
A1
S(O)
r
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B1
、
‑
NR
A1
S(O)(＝NR
E1
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B1
、
‑
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A1
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B1
、
‑
S(O)(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
S(O)2NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
S(O)(＝NR
E1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A5
R
B5
、
‑
OR
A5
、
‑
C(O)R
A5
、
‑
C(＝NR
E5
)R
A5
、
‑
C(＝N
‑
OR
B5
)R
A5
、
‑
C(O)OR
A5
、
‑
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A5
、
‑
C(O)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(O)R
B5
、
‑
C(＝NR
E5
)NR
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B5
、
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NR
A5
C(＝NR
E5
)R
B5
、
‑
OC(O)NR
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B5
、
‑
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A5
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r
R
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、
‑
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E5
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、
‑
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、
‑
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A5
、
‑
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A5
、
‑
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A5
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、
‑
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A5
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、
‑
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r
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、
‑
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E5
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、
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A5
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R
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、
‑
NR
A5
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E5
)NR
A5
R
B5
、
‑
P(O)R
A5
R
B5
和
‑
P(O)(OR
A5
)(OR
B5
)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X5
的取代基取代；R6选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A6
R
B6
、
‑
OR
A6
、
‑
C(O)R
A6
、
‑
C(＝NR
E6
)R
A6
、
‑
C(＝N
‑
OR
B6
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A6
、
‑
C(O)OR
A6
、
‑
OC(O)R
A6
、
‑
C(O)NR
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、
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NR
A6
C(O)R
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、
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E6
)NR
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、
‑
NR
A6
C(＝NR
E6
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B6
、
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OC(O)NR
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R
B6
、
‑
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A6
C(O)OR
B6
、
‑
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、
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、
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、
‑
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、
‑
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、
‑
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A6
、
‑
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A6
、
‑
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A6
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r
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、
‑
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A6
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E6
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B6
、
‑
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r
NR
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‑
S(O)(＝NR
E6
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、
‑
NR
A6
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R
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、
‑
NR
A6
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E6
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R
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、
‑
P(O)R
A6
R
B6
和
‑
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A6
)(OR
B6
)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X6
的取代基取代；R7选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
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‑
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‑
NR
A7
R
B7
、
‑
OR
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、
‑
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、
‑
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E7
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A7
、
‑
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‑
OR
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、
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A7
、
‑
OC(O)R
A7
、
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C(O)NR
A7
R
B7
、
‑
NR
A7
C(O)R
B7
、
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C(＝NR
E7
)NR
A7
R
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、
‑
NR
A7
C(＝NR
E7
)R
B7
、
‑
OC(O)NR
A7
R
B7
、
‑
NR
A7
C(O)OR
B7
、
‑
NR
A7
C(O)NR
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‑
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A7
C(S)NR
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、
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A7
C(＝NR
E7
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r
R
A7
、
‑
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E7
)R
B7
、
‑
N＝S(O)R
A7
R
B7
、
‑
S(O)2OR
A7
、
‑
OS(O)2R
A7
、
‑
NR
A7
S(O)
r
R
B7
、
‑
NR
A7
S(O)(＝NR
E7
)R
B7
、
‑
S(O)
r
NR
A7
R
B7
、
‑
S(O)(＝NR
E7
)NR
A7
R
B7
、
‑
NR
A7
S(O)2NR
A7
R
B7
、
‑
NR
A7
S(O)(＝NR
E7
)NR
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、
‑
P(O)R
A7
R
B7
和
‑
P(O)(OR
A7
)(OR
B7
)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X7
的取代基取代；每个R
A1
和R
B1
独立选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；或R
A1
和R
B1
一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个R
X1
取代基取代；每个R
A4
和R
B4
独立选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X4
的取代基取代；或R
A4
和R
B4
一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个R
X4
取
代基取代；每个R
A5
和R
B5
独立选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X5
的取代基取代；或R
A5
和R
B5
一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个R
X5
取代基取代；每个R
A6
和R
B6
独立选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X6
的取代基取代；或R
A6
和R
B6
一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个R
X6
取代基取代；每个R
A7
和R
B7
独立选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X7
的取代基取代；或R
A7
和R
B7
一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个R
X7
取代基取代；每个R
E1
独立选自氢、C1‑
10
烷基、CN、NO2、
‑
OR
a1
、
‑
SR
a1
、
‑
S(O)
r
R
a1
、
‑
C(O)R
a1
、
‑
C(O)OR
a1
、
‑
C(O)NR
a1
R
b1
和
‑
S(O)
r
NR
a1
R
b1
，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X1
的取代基取代；每个R
E4
独立选自氢、C1‑
10
烷基、CN、NO2、
‑
OR
a1
、
‑
SR
a1
、
‑
S(O)
r
R
a1
、
‑
C(O)R
a1
、
‑
C(O)OR
a1
、
‑
C(O)NR
a1
R
b1
和
‑
S(O)
r
NR
a1
R
b1
，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R
X4
的取代基取代；每个R
E5
独立选...

【专利技术属性】
技术研发人员：周祖文，谭锐，徐华，刘启洪，张华杰，刘滨，张卫鹏，李志福，刘研新，林舒，赵兴东，王为波，
申请(专利权)人：重庆复尚源创医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：