作为PARP抑制剂的化合物制造技术

技术编号：39990793 阅读：9 留言：0更新日期：2024-01-09 02:15

本发明专利技术提供一类PARP抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本专利技术涉及可抑制多聚adp核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerase，parp)活性的一类化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗parp介导的疾病，例如增生性疾病如癌症和免疫疾病。专利技术背景增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。肿瘤的发生发展与多聚adp核糖聚合酶(parp)及其调控因子的遗传突变和调控失调密切相关，这表明抑制parp可能作为有效的抗肿瘤治疗手段。parps属于以parp催化域为特征的蛋白家族，目前约有18个家族成员。parp可被损伤dna片段激活，催化聚adp-核糖残基结合至靶蛋白，从而调控酶催化活性及蛋白质相互作用。parp与许多生理过程密切相关，包括dna损伤修复、基因的转录、细胞周期发展(包括增殖和分化)、细胞凋亡、染色质功能、维持基因组(如染色体)稳定和端粒长度。细胞曝露在化疗、电离辐射、氧自由基或一氧化氮(no)下产生的dna链断裂将引起parp的激活和聚adp-核糖形成。这种聚adp-核糖结合过程将诱导放疗或化疗后dna损伤修复，并导致各种肿瘤治疗的耐受。因此，抑制parp有望延缓细胞内dna修复，并增强肿瘤治疗的抗肿瘤作用。在肿瘤模型中，parp抑制剂已被证明能够增强放疗和化疗疗效，促进肿瘤细胞的凋亡，限制肿瘤生长，减少转移，延长荷瘤动物的存活。因此，具有parp抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然许多parp抑制剂被披露，如：wo 2004080976和wo 200905046

技术介绍

技术实现思路

1、本专利技术公开一类新化合物、其药学可接受的盐及其药学组合物，以及作为药物的应用。

2、在一个方面，本专利技术提供式(i)所示的化合物，

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、x1选自n和cr6；

6、x2选自n和cr7；

7、x3选自n和cr8；

8、x4选自n和cr9；

9、q1选自c3-10环烷基、杂环基和杂芳基；

10、q2选自杂环基、芳基和杂芳基；

11、l选自化学键、-(crc0rd0)u-、-(crc0rd0)uo(crc0rd0)t-、-(crc0rd0)unra0(crc0rd0)t-和-(crc0rd0)us(crc0rd0)t-；

12、每个r1独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、cn、no2、-nra1rb1、-ora1、-c(o)ra1、-c(＝nre1)ra1、-c(＝n-orb1)ra1、-c(o)ora1、-oc(o)ra1、-c(o)nra1rb1、-c(o)nra1s(o)rra1、-c(o)nra1s(o)2ora1、-c(o)nra1s(o)rnra1rb1、-c(o)nra1s(o)(＝nre1)rb1、-c(o)nra1s(o)(＝nre1)nra1rb1、-nra1c(o)rb1、-c(＝nre1)nra1rb1、-nra1c(＝nre1)rb1、-oc(o)nra1rb1、-nra1c(o)orb1、-nra1c(o)nra1rb1、-nra1c(s)nra1rb1、-nra1c(＝nre1)nra1rb1、-s(o)rra1、-s(o)(＝nre1)rb1、-n＝s(o)ra1rb1、-s(o)2ora1、-os(o)2ra1、-nra1s(o)rrb1、-nra1s(o)(＝nre1)rb1、-s(o)rnra1rb1、-s(o)(＝nre1)nra1rb1、-nra1s(o)2nra1rb1、-nra1s(o)(＝nre1)nra1rb1、-p(o)ra1rb1和-p(o)(ora1)(orb1)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx1的取代基取代；

13、每个r2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、cn、no2、-nra2rb2、-ora2、-c(o)ra2、-c(＝nre2)ra2、-c(＝n-orb2)ra2、-c(o)ora2、-oc(o)ra2、-c(o)nra2rb2、-nra2c(o)rb2、-c(＝nre2)nra2rb2、-nra2c(＝nre2)rb2、-oc(o)nra2rb2、-nra2c(o)orb2、-nra2c(o)nra2rb2、-nra2c(s)nra2rb2、-nra2c(＝nre2)nra2rb2、-s(o)rra2、-s(o)(＝nre2)rb2、-n＝s(o)ra2rb2、-s(o)2ora2、-os(o)2ra2、-nra2s(o)rrb2、-nra2s(o)(＝nre2)rb2、-s(o)rnra2rb2、-s(o)(＝nre2)nra2rb2、-nra2s(o)2nra2rb2、-nra2s(o)(＝nre2)nra2rb2、-p(o)ra2rb2和-p(o)(ora2)(orb2)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx2的取代基取代；

14、r3选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、cn、no2、-nra3rb3、-ora3和-c(o)ra3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自rx3的取代基取代；

15、r4选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、cn、no2、-nra4rb4、-ora4和-c(o)ra4，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自rx4的取代基取代；

16、或r3和r4连同与它们相连的原子一起形成一个c3-10环烷基或含1、2或3个杂原子的4-12元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个rx3取代基取代；

17、r5选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式(I)所示的化合物：

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、CN、NO2、-NRA6RB6和-ORA6，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代，优选，R6选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH和-NH2。

3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、CN、NO2、-NRA7RB7和-ORA7，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX7的取代基取代，优选，R7选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH和-NH2。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、CN、NO2、-N

5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、CN、NO2、-NRA9RB9和-ORA9，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX9的取代基取代，优选，R9选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH和-NH2。

6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的部分的结构选自

7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5、-OC(O)RA5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)ORB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5C(S)NRA5RB5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RA5、-NRA5S(O)rRB5和-S(O)rNRA5RB5，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代，优选，R5选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、甲氧基甲基、环丙基和苯基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是杂环基，优选，Q1选自

9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rRA2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-NRA2S(O)rRB2、-S(O)rNRA2RB2和-NRA2S(O)2NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX2的取代基取代，优选，每个R2独立选自氢、F、Cl、Br、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、-OC(O)CH3、CN、NO2、-NH2和-OH。

10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的部分的结构选自

11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自化学键、-CR...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式(i)所示的化合物：

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、cn、no2、-nra6rb6和-ora6，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx6的取代基取代，优选，r6选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、-cn、-no2、-oh和-nh2。

3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、cn、no2、-nra7rb7和-ora7，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx7的取代基取代，优选，r7选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、-cn、-no2、-oh和-nh2。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、cn、no2、-nra8rb8和-ora8，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx8的取代基取代，优选，r8选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、-cn、-no2、-oh和-nh2。

5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、cn、no2、-nra9rb9和-ora9，其中每个烷基、烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx9的取代基取代，优选，r9选自氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、f、cl、br、-cn、-no2、-oh和-nh2。

6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)的部分的结构选自

7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、cn、no2、-nra5rb5、-ora5、-c(o)ra5、-c(o)ora5、-oc(o)ra5、-c(o)nra5rb5、-nra5c(o)rb5、-oc(o)nra5rb5、-nra5c(o)orb5、-nra5c(o)nra5rb5、-nra5c(s)nra5rb5、-s(o)rra5、-s(o)2ora5、-os(o)2ra5、-nra5s(o)rrb5和-s(o)rnra5rb5，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx5的取代基取代，优选，r5选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、甲氧基甲基、环丙基和苯基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q1是杂环基，优选，q1选自

9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、cn、no2、-nra2rb2、-ora2、-c(o)ra2、-c(o)ora2、-oc(o)ra2、-c(o)nra2rb2、-nra2c(o)rb2、-oc(o)nra2rb2、-nra2c(o)orb2、-nra2c(o)nra2rb2、-nra2c(s)nra2rb2、-s(o)rra2、-s(o)(＝nre2)rb2、-s(o)2ora2、-os(o)2ra2、-nra2s(o)rrb2、-s(o)rnra2rb2和-nra2s(o)2nra2rb2，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx2的取代基取代，优选，每个r2独立选自氢、f、cl、br、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、二氟乙基、三氟乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、-oc(o)ch3、cn、no2、-nh2和-oh。

10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)的部分的结构选自

11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中l选自化学键、-crc0rd0-、-(crc0rd0)uo(crc0rd0)t-、(crc0rd0)unra0(crc0rd0)t-和-(crc0rd0)us(crc0rd0)t-，优选，l选自化...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华，王宪龙，周祖文，李志福，刘启洪，谭浩瀚，容悦，刘洪彬，姜立花，林舒，赵兴东，王为波，
申请(专利权)人：重庆复尚源创医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：

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