非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途。该非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有如式(Ⅰ)所示结构：本发明专利技术提供的非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有选择性高，药效强，成药性好的优点，可用于治疗肿瘤、癌症等用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，特别涉及非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途。

技术介绍

[0002]精氨酸甲基化是一种广泛存在于哺乳动物细胞中的翻译后修饰，调节多种生物过程，包括转录、细胞信号、mRNA翻译、DNA损伤、受体运输、蛋白质稳定性和转录后的miRNAs调节。蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)通过催化甲基从S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸残基的胍氮原子，释放1当量的S
‑
腺苷
‑
L
‑
同型半胱氨酸(SAH)来完成这种修饰。根据甲基化产物的不同，可以将其分为I型、II型和III型：I型PRMT催化形成单甲基精氨酸和非对称的二甲基精氨酸；II型PRMT催化形成单甲基精氨酸和对称的二甲基精氨酸；III型PRMT催化形成单甲基精氨酸。PRMT5属于II型。
[0003]PRMT5既是一种重要的表观遗传酶，又是介导肿瘤发生发展的重要癌基因。例如，PRMT5可以抑制一些抑癌基因的转录，包括肿瘤抑制基因7(ST7)、转移抑制基因(NM23)、成视网膜细胞瘤(Rb)家族和程序性细胞凋4(PDCD4)。PRMT5可与多种基因相互作用，调控细胞生长，如P53、E2F
‑
1、IL
‑
2、CyclinE1、NF
‑
KB、TRAIL、MITF、SC1/PRDM4、CDK4复合物和E
‑
钙黏蛋白(E
‑
cadherin)等。近年来的研究(J.Med.Chem.2018,61,9429
‑
9441.)进一步表明，PRMT5在多种癌症中过度表达，包括胶质母细胞瘤、白血病/淋巴瘤、前列腺癌、黑色素瘤和结直肠癌，并与不良预后相关。综上所述，对PRMT5特异性的靶向治疗是一种新型的治疗策略，一些PRMT5新型的小分子抑制剂LYL
‑
283、EPZ015666、JNJ64619178、GSK3326595、PF
‑
06939999、PRT
‑
543等的研发也证实了针对PRMT5靶点药物的研发的可行性。但是由于大多数PRMT5小分子抑制剂为SAM类似物，成药性评价中存在细胞膜透膜性差、代谢不稳定、口服生物利用度低等问题。因此，设计合成具有新型药物骨架的非核苷酸PRMT5小分子抑制剂具有重要的研究意义和医学价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有的PRMT5小分子抑制剂的成药性评价中存在细胞膜透膜性差、代谢不稳定、口服生物利用度低等缺陷或不足，提供非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂。本专利技术提供的非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有选择性高，药效强，成药性好的优点，可用于治疗肿瘤、癌症等用途。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供上述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂的制备方法。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供上述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂或其药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供一种药物。
[0008]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0009]非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂，具有如式(Ⅰ)所示结构：
[0010][0011]其中：
[0012]X选自N或CH；Y选自N或CH；n1为1
‑
3的整数；n2为1
‑
3的整数；
[0013]R1选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或非取代C
1～8
烷基、取代或非取代C
1～8
烷氧基、取代或非取代C
3～8
环烷基、取代或非取代C
3～8
环烷氧基、取代或非取代C
1～8
烷基氨基、取代或非取代C
3～8
环烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基，含有选自N、O或S中的1
‑
2个杂原子的3元至8元杂环基、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
SO2R
b
、
‑
SR
a
、
‑
SOR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
OC(O)R
a
或
‑
OC(O)NR
a
R
b
；
[0014]R
a
、R
b
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、芳基或杂芳基；
[0015]R2、R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或非取代的C1‑6烷基、取代或非取代的C1‑6烷氧基、取代或非取代的C1‑6烷基氨基，取代或非取代的C3‑8的环烷基、取代或非取代的C3‑8的环烷氧基、取代或非取代的C3‑8的环烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基、取代或非取代的含有选自N和O中的1
‑
4个杂原子的3元至8元杂环基、
‑
COR
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
CONR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(O)R
d
、
‑
NR
c
SO2R
d
、
‑
SR
c
、
‑
SOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
SO2NR
c
R
d
、
‑
OC(O)R
c
或
‑
OC(O)NR
c
R
d
；
[0016]R
c
和R
d
独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基或杂芳基；
[0017]R3独立地选自氢、氘、氟、取代或非取代C1‑6烷基、取代或非取代C3‑6环烷基。
[0018]本专利技术的专利技术人经反复研究，通过对化合物的设计改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示结构：其中：X选自N或CH；Y选自N或CH；n1为1
‑
3的整数；n2为1
‑
3的整数；R1选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或非取代C
1～8
烷基、取代或非取代C
1～8
烷氧基、取代或非取代C
3～8
环烷基、取代或非取代C
3～8
环烷氧基、取代或非取代C
1～8
烷基氨基、取代或非取代C
3～8
环烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基，含有选自N、O或S中的1
‑
2个杂原子的3元至8元杂环基、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
SO2R
b
、
‑
SR
a
、
‑
SOR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
OC(O)R
a
或
‑
OC(O)NR
a
R
b
；R
a
、R
b
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、芳基或杂芳基；R2、R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、取代或非取代的C1‑6烷基、取代或非取代的C1‑6烷氧基、取代或非取代的C1‑6烷基氨基，取代或非取代的C3‑8的环烷基、取代或非取代的C3‑8的环烷氧基、取代或非取代的C3‑8的环烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的含有选自N和O中的1
‑
4个杂原子的3元至8元杂环基、
‑
COR
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
CONR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(O)R
d
、
‑
NR
c
SO2R
d
、
‑
SR
c
、
‑
SOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
SO2NR
c
R
d
、
‑
OC(O)R
c
或
‑
OC(O)NR
c
R
d
；R
c
和R
d
独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基或杂芳基；R3独立地选自氢、氘、氟、取代或非取代C1‑6烷基、取代或非取代C3‑6环烷基。2.根据权利要求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂，其特征在于，所述R1为氨基、取代或非取代C
3～8
环烷氧基、取代或非取代C
1～8
烷基氨基、取代或非取代C
3～8
环烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基、取代或非取代的含有选自N和O中的1
‑
4个杂原子的3元至8元杂环基；R2为H、卤素、取代或非取代的C1‑6烷基、取代或非取代的C1‑6烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王元相，黄洵，荣德钦，耿美玉，杨红，施琼宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：