抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合制造技术

提供了用于组合施用抗HER2抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
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药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合


[0001]本披露涉及用于将特异性抗体
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药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体
‑
药物缀合物具有经由接头结构与抗HER2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体
‑
药物缀合物和PARP1选择性抑制剂被组合施用于受试者。

技术介绍

[0002]酶的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)家族在许多细胞过程(如复制、重组、染色质重塑和DNA损伤修复)中发挥重要作用(O
’
Connor MJ，Mol Cell[分子细胞](2015)60(4)：547
‑
60)。在例如WO 2004/080976中教导了PARP抑制剂的实例及其作用机理。
[0003]PARP1和PARP2因其在DNA损伤修复中的作用而是被广泛研究的PARP。PARP1被DNA损伤断裂激活，并起着催化聚(ADP
‑
核糖)(PAR)链添加至靶蛋白的作用。这种翻译后修饰(称为PAR基化(PARylation))介导了另外的DNA修复因子募集到DNA损伤中。完成该募集任务后，PARP自动PAR基化触发结合的PARP从DNA释放，从而允许使用其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与受损位点的结合、其催化活性以及最终从DNA释放都是癌细胞应对化学治疗剂和放射疗法引起的DNA损伤的重要步骤(Bai P.Biology of poly(ADP
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ribose)polymerases：the factotums of cell maintenance[聚(ADP
‑
核糖)聚合酶的生物学：细胞维持的总管].Mol Cell[分子细胞]2013；38：947
‑
58)。
[0004]PARP家族酶的抑制已被用作通过使互补DNA修复途径失活而选择性杀死癌细胞的策略。许多临床前和临床研究已经表明，荷BRCA1或BRCA2(参与通过同源重组(HR)而修复双链DNA断裂(DSB)的关键肿瘤抑制蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对DNA修复酶的PARP家族的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤的同源重组修复(HRR)途径有缺陷，并且其存活取决于PARP酶的功能。尽管PARP抑制剂疗法主要靶向BRCA突变的癌症，但是PARP抑制剂已在非BRCA突变型肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)(Turner N，Tutt A，Ashworth A.Hallmarks of
′
BRCAness
′
in sporadic cancers[散发性癌症中
′
BRCAness
′
的标志].Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2004；4：8149)。
[0005]据信，与非选择性PARP抑制剂相比，对PARP1选择性提高的PARP抑制剂可具有提高的功效和降低的毒性。还据信对PARP1的选择性强抑制将导致PARP1捕获在DNA上，这通过使S期中的复制叉坍塌而导致DNA双链断裂(DSB)。还据信PARP1
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DNA捕获是选择性杀死具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。
[0006]由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体
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药物缀合物(ADC)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(Ducry，L.等人，Bioconjugate Chem.[生物共轭化学](2010)21，5
‑
13；Alley，S.C.等人，Current Opinion in Chemical Biology[当代化学生物学观点](2010)14，529
‑
537；Damle N.K.Expert Opin.Biol.Ther.[生物治疗专家观点](2004)4，1445
‑
1452；Senter P.D.等人，Nature Biotechnology[自然
‑
生物技术](2012)30，631
‑
637；Burris HA.等人，J.Clin.Oncol.[临
床肿瘤学杂志](2011)29(4)：398
‑
405)。
[0007]一种此类抗体
‑
药物缀合物为德卢替康
‑
曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)，其由靶向HER2的抗体和依喜替康的衍生物组成(Ogitani Y.等人，Clinical Cancer Research[临床癌症研究](2016)22(20)，5097
‑
5108；Ogitani Y.等人，Cancer Science[癌症科学](2016)107，1039
‑
1046)。德卢替康
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曲妥珠单抗(DS
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8201)已经在表达HER2的实体瘤(包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌)中显示出显著的临床功效。显著地，在上述适应症中，DS
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8201已经在HER2低肿瘤中显示出有希望的活性。需要识别DS
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8201的组合配偶体以增强功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。
[0008]尽管抗体
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药物缀合物(如德卢替康
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曲妥珠单抗)和PARP1抑制剂有治疗潜力，但尚未发表任何文献描述证明组合使用抗体
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药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的优异效果的测试结果。
[0009]因此，仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。

技术实现思路

[0010]本披露中使用的抗体
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药物缀合物(包括拓扑异构酶I抑制剂依喜替康的衍生物的抗HER2抗体
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药物缀合物，作为成分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已经证实PARP1抑制剂在某些癌症的治疗中表现出抗肿瘤作用。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。
[0011]本披露提供了药物产品，其通过将抗HER2抗体
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药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中将抗HER2抗体
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药物缀合物和PARP1选择性抑制剂组合施用于受试者。
[0012]具体地，本披露涉及以下[1]至[54]：
[0013][1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HER2抗体
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药物缀合物和PARP1选择性抑制剂，其中该抗HER2抗体
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药物缀合物为其中由下式表示的药物
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接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体
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药物缀合物：其中A表示与抗体的连接位置。2.如权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(I)表示的化合物：其中：X1和X2各自独立地选自N和C(H)，X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，R1是C1‑4烷基或C1‑4氟烷基，R2独立地选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基，并且R3是H或C1‑4烷基，或其药学上可接受的盐条件是：当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。3.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是C1‑4烷基。4.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是甲基。5.如权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1是乙基。6.如权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(Ia)表示的化合
物：其中R1是C1‑4烷基，R2选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基，R3是H或C1‑4烷基，并且R4是H，或其药学上可接受的盐。7.如权利要求6所述的药物产品，其中，在式(Ia)中，R2是H或卤代。8.如权利要求6所述的药物产品，其中，在式(Ia)中，R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。9.如权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式表示的AZD5305：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO：6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO：7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO：8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。11.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO：10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。12.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成。13.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO：11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成。14.如权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体
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药物缀合物由下式表示：
其中
‘
抗体
’
指示经由硫醚键与药物
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接头缀合的抗HER2抗体，并且n指示抗体
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药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的平均单元数，其中n在7至8的范围内。15.如权利要求1至14中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体
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药物缀合物为德卢替康
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曲妥珠单抗(DS
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8201)。16.如权利要求1至15中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗HER2抗体
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药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用。17.如权利要求1至15中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗HER2抗体
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药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用。18.如权利要求1至17中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。19.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤。20.如权利要求19所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。21.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。22.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。23.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。24.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。25.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC>0且＜1+的HER2状态评分。26.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。27.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为胃癌。28.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。29.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为肺癌。30.如权利要求29所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。31.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。32.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。33.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。34.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为肾癌。35.如权利要求1至17中任一项所定义的药物产品，该药物产品用于治疗癌症。
36.用于如权利要求35所述使用的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：