治疗结核病的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种一种治疗结核病的药物组合物，药物组合物包括贝达喹啉100～400mg、氯苯吩嗪50～300mg、吡嗪酰胺500～3000mg、Q203 50～300mg。这种新颖、全口服的药物组合物作用于氧化磷酸化途径，不仅对敏感结核病有效，而且用于耐药结核病治疗，提高耐药结核病的疗效，减少复发。减少复发。

【技术实现步骤摘要】
治疗结核病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及医药领域。具体涉及一种治疗结核病的药物组合物。

技术介绍

[0002]结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病，严重危害人类的健康，无论是结核病还是耐药结核病，首选治疗方式都是化学治疗。WHO推荐的MDR
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TB化疗方案分为短程和长程两类，其中短程化疗方案的疗程一般为9～12个月，临床上治疗敏感结核病的短程化疗方案是异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇组成的四药组合，则需要6个月的治疗时间；而耐药结核病形势依然严峻，耐药结核病的治疗成功率仅有55％。治疗耐药结核病主要采用毒副作用大的二、三线抗结核药物至少4～6个药物，包括至少一个注射剂，而且需要9～24个月的治疗周期。目前对于耐多药结核病(MDR
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TB)患者，特别是广泛耐药结核病患者，存在费用高、疗程长、治愈率低、副作用大和依从性差等严重问题。因此，抗结核药物研发迫切需要缩短疗程、抑制耐药的新化疗方案。
[0003]呼吸作用是生命体内最基础的能量代谢活动之一，生命体可以通过呼吸作用将能量物质(糖、氨基酸及脂肪酸等)转化为机体可以直接利用的高能分子三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)。此前研究表明，呼吸链组分可以进一步聚合组装形成超级复合物，促进其之间串联反应的发生，在能量代谢效率和多种生理过程的调控方面具有重要意义。研究表明，结核分枝杆菌依赖氧化磷酸化产生能量生存。在氧化磷酸化过程中，电子从NADH通过II型NADH脱氢酶(NDH
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2)进入电子传递链，导致甲萘醌的还原(MK/MKH2)，甲萘醌也可通过替代的电子供体如琥珀酸脱氢酶(SDH)而还原。电子从甲萘醌转移到细胞色素bc1复合体，细胞色素bc1复合物与细胞色素aa3型末端氧化酶形成超复合物，后者将电子转移到氧上。氧也可以被细胞色素bd型末端氧化酶还原，直接接受来自甲萘醌的电子。在电子沿着呼吸链传输过程中，质子被泵过膜形成质子动力势(proton motive force，PMF)，PMF的能量可以被ATP合成酶用于合成ATP1。
[0004]近年研究表明，靶向能量代谢系统能够显著地克服现有药物的耐药问题，其作为治疗耐药结核病的新型药物靶向系统，日渐受到瞩目。当前，治疗耐多药结核新药贝达喹啉(Bedaquiline，BDQ)就是作用于呼吸链系统抑制其能量合成，作用于电子呼吸链能量代谢途径的抑制剂还有如氯苯吩嗪、吩噻嗪类、3
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Nitropropanoate、Lysocin E、Ro 48
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8071、NM
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4、DG70、SQ109、Q203、兰索拉唑、Aurachin D、Microcin J25、Nitazoxaide、吡嗪酰胺等。其中，二芳基喹啉类药物贝达喹啉(Bedaquiline，BDQ)、亚胺吩嗪类药物氯苯吩嗪(Clofazimine,CFZ)、咪唑吡啶类药物Q203、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA)作用于氧化磷酸化途径的不同位点，影响结核分枝杆菌的能量代谢。BDQ通过结合c亚基抑制ATP合成酶，使ATP合成减少，导致结核分枝杆菌死亡；CFZ靶向II型NADH脱氢酶(NDH
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2)，电子开始进入呼吸链，CFZ被NDH
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2还原后，自发和氧反应产生活性氧(ROS)，从而导致分枝杆菌的死亡。Q203通过结合QcrB亚基抑制细胞色素bc1复合物(qcrB)，中断呼吸链的电子传递，迫使结核分枝杆菌使用效率较低的末端氧化酶细胞色素bd；PZA进入人体后被吡嗪酰胺酶或烟酰胺酶水
解成具有活性的吡嗪酸(pyrozinoic acid，POA)，POA在进入人体时携带了质子，破坏了跨膜质子动力势(Proton motive force，PMF)，抑制ATP的合成和膜转运；SQ109具有类似于PZA的PMF解偶联剂的作用，使膜内外PMF降低，导致ATP的合成减少。在我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》中推荐的MDR
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TB治疗方案为6个月的左氧氟沙星(或莫西沙星)
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贝达喹啉(或利奈唑胺)
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氯法齐明
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环丝氨酸
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吡嗪酰胺(或乙胺丁醇，或丙硫异烟胺)和12～14个月的左氧氟沙星(或莫西沙星)
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氯法齐明
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环丝氨酸
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吡嗪酰胺(或乙胺丁醇，或丙硫异烟胺)；也有6个月的莫西沙星(或左氧氟沙星)
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氯法齐明
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环丝氨酸
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阿米卡星(或卷曲霉素)
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丙硫异烟胺(或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺)和12～14个月的莫西沙星(或左氧氟沙星)
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氯法齐明
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环丝氨酸
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丙硫异烟胺(或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺)的联合使用；专利CN115177602A提供一种治疗结核病的药物组合物，由吡法齐明(TBI
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166)、贝达喹啉(BDQ)、吡嗪酰胺(PZA)组成，用于耐药结核病治疗，提高耐药结核病的疗效，并减少复发的可能。专利CN115177602A提供了大麻二酚单独或与其它药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、卡那霉素，丁胺卡那、喹诺酮类、对氨基水杨酸、贝达喹啉等联合使用，可以显著抑制结核分枝杆菌感染引起的结核病症状，并对耐药结核菌引起的结核病具有显著的抑制作用。专利CN110831630A公开了一种组合物，其包括吡嗪酰胺(Pyrazinamide,PZA)、细胞色素bc1和抑制剂Q203，其干扰结核分枝杆菌呼吸链，这种组合在结核病的治疗中是有利的。
[0005]当前虽然有干扰结核分枝杆菌呼吸链的抗细菌剂的单独使用或者组合使用，但是通过作用于氧化磷酸化途径不同位点的药物组合发挥协同作用，比较完全的耗竭结核分枝杆菌的ATP水平从而产生不同于现有化疗方案策略的新型短程方案，实现缩短结核病治疗的总体目标这一策略迄今为止基本上尚未进行实践。临床上首先发现与贝达喹啉耐药相关，并且报道最多的是结核分枝杆菌Rv0678基因突变。我们也首次从未暴露过贝达喹啉和氯苯吩嗪的中国耐药结核病患者体内分离到了Rv0678突变株，导致了贝达喹啉和氯苯吩嗪交叉耐药。2019年WHO将贝达喹啉和氯苯吩嗪分别列为治疗耐多药结核病核心药物中的A组和B组药物，因此新的化疗方案是否对Rv0678突变株有活性至关重要。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种新颖、全口服由贝达喹啉、氯苯吩嗪、吡嗪酰胺和Q203组成的作用于氧化磷酸化途径的新化疗方案，不仅对敏感结核病有效，而且用于耐药结核病治疗，提高耐药结核病的疗效，减少复发。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种治疗结核病的药物组合物，所述组合物包括贝达喹啉100～400mg、氯苯吩嗪50～300mg、吡嗪酰胺500～3000mg、Q203 50～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗结核病的药物组合物，所述组合物包括贝达喹啉贝达喹啉100～400mg、氯苯吩嗪50～300mg、吡嗪酰胺500～3000mg、Q203 50～300mg。2.如权利要求1所述一种治疗结核病的药物组合物，其特征在于所述组合物包括贝达喹啉100～350mg、氯苯吩嗪50～250mg、吡嗪酰胺500～2500mg、Q20350～250mg。3.如权利要求1所述一种治疗结核病的药物组合物，其特征在于所述组合物包括贝达喹啉100～300mg、氯苯吩嗪50～200mg、吡嗪酰胺500～2000mg、Q20350～200mg。4.如权利要求1所述一种治疗结核病的药物组合物，其特征在于所述组合物包括贝达喹啉100～250mg、氯苯吩嗪50～100mg、吡嗪酰胺500～1000mg、Q20350～100mg。5.如权利要求1所述一种治疗结核病的药物组合物，其特征在于所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐建，陆宇，郭振勇，李东硕，付雷，王彬，
申请(专利权)人：北京市结核病胸部肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：