猪繁殖与呼吸综合征病毒的抑制剂制造技术

本文公开了包含式(I)的化合物的组合物和使用其治疗或预防猪繁殖与呼吸综合征(PRRS)的方法。的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】猪繁殖与呼吸综合征病毒的抑制剂
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月29日提交的美国临时专利申请号63/031,631的优先权，所述临时申请整体通过参考并入本文。
[0003]联邦资助的研究
[0004]本专利技术在美国农业部/国家食品和农业研究院(U.S.Department of Agriculture/National Institute of Food and Agriculture)授予的资助号为2017
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67016
‑
26675的政府支持下做出。美国政府在本专利技术中具有一定权利。
[0005]对序列表的参考
[0006]依照37C.F.R.
§
1.821(c)，本申请与计算机可读形式的序列表一起提交。所述通过EFS提交的文本文件“209670
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9042
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WO01_sequence_listing_27
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MAY
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2021_ST25.txt”于2021年5月27日创建，含有10个序列，文件大小为2.14千字节，并整体通过参考并入本文。


[0007]本文描述了用于治疗或预防猪繁殖与呼吸综合征(PRRS)，具体来说通过靶向猪CD163
‑
SRCR5来抑制PRRS病毒的组合物和方法。

技术介绍

[0008]猪繁殖与呼吸综合征(PRRS)是最具经济影响力的猪科动物疾病之一，每年对全球猪肉行业造成超过十亿美元的损失。PRRS的致病病毒(PRRSV)是巢病毒目(Nidovirales)中动脉炎病毒(Arterivirus)属的一种包膜正义单链RNA病毒。PRRSV感染在母猪中引起严重繁殖失败并在仔猪中引起呼吸疾病。这可能因具有甚至更大的临床表现和死亡率的继发感染而变得复杂。不幸的是，由于PRRSV的高度遗传和抗原异质性，仍然缺少广泛有效的疫苗。需要新的方法来对抗PRRS动物共患病以减轻这种疾病的毁灭性后果。
[0009]生产性PRRSV感染主要通过猪肺中的猪肺泡巨噬细胞(PAM)发生。CD163这种巨噬细胞特异性膜清道夫受体是PRRSV感染的关键受体。通过敲除研究证实了CD163表达对PRRSV感染的必要性，所述研究显示没有CD163的猪变得对PRRSV具有抗性。在CD163中的9个细胞外清道夫受体富含半胱氨酸(SRCR)结构域中，发现SRCR5对PRRSV感染至关重要，并且来自于表达具有缺失的SRCR5的CD163的猪的单核细胞/巨噬细胞完全免受PRRSV感染。细胞拉下测定和双分子荧光互补(BiFC)分析揭示出PRRSV通过其次要糖蛋白GP2a和GP4与CD163直接相互作用，所述糖蛋白结合CD163的胞外区但不结合跨膜或胞质区。因此，可以合理地假设CD163
‑
SRCR5结构域与所述PRRSV糖蛋白直接相互作用。然而，尚未报道研究CD163
‑
SRCR5结构域与PRRSV糖蛋白之间的蛋白质
‑
蛋白质相互作用(PPI)的测定。
[0010]已鉴定到许多小分子通过结合并拮抗宿主细胞受体/辅助受体，有效地阻断各种不同人类病毒的进入。然而，尚未报道靶向PRRSV与CD163之间的蛋白质
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蛋白质相互作用(PPI)的小分子。猪CD163 X
‑
射线晶体结构的最新研究揭示出CD163
‑
SRCR5结构域环5
–
6区(Phe 544
–
Arg 570)与其在SRCR超家族蛋白M2BP和CD5中的同源区相比独特的3
‑
D结构排
列。此外，在SRCR5的环5
–
6区中Arg 561改变成Ala的CD163突变体与野生型CD163相比抑制PRRSV感染。
[0011]因此，对于在Arg 561区处靶向猪CD163
‑
SRCR5以预防PRRSV感染，存在着需求。

技术实现思路

[0012]本文公开了抗病毒组合物和使用此类组合物治疗受试者的方法。
[0013]一方面，本文描述了通过向有需要的受试者给药有效量的式I的化合物来治疗繁殖与呼吸综合征的方法：
[0014]其中：
[0015]R是其中Cy是6
‑
或5
‑
元亚杂环基或C3–6亚环烷基，其中Cy是未取代的或者被1
‑
6个独立地选自C1–4烷基、C1–2氟代烷基或卤素的取代基取代；
[0016]R1和R2各自独立地是氢、C1–4烷基、C1–2氟代烷基、氰基或卤素；并且
[0017]R3和R4不同或相同，其中R3和R4各自独立地是C1–4烷基、卤素、氢、C1–2氟代烷基或氰基。
[0018]在某些实施方式中，R是其中X是O、NH或CH2。另一方面，所述繁殖与呼吸综合征包括一种或多种下述症状：发烧，嗜睡，食欲不振，呕吐，咳嗽，打喷嚏，喘息，呼吸困难，高血压，低血压，呼吸窘迫，抑郁，耳、腹或外阴发绀，死产，早产，流产，断奶后呼吸疾病，肺水肿或心脏骤停。在某些实施方式中，肺泡和肺血管内巨噬细胞的功能降低引起所述繁殖与呼吸综合征。在某些实施方式中，所述式I的化合物在动脉炎病毒感染之前、期间和之后给药到所述受试者。在某些实施方式中，所述式I的化合物在动脉炎病毒感染之后给药到所述受试者。另一方面，所述受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，所述受试者是猪。另一方面，所述给药是口、鼻、局部、静脉内、皮下、肌肉内、阴道内或直肠内给药。
[0019]另一方面，本文描述了通过向有需要的受试者给药有效量的式I的化合物来抑制分化群163(CD163)的清道夫受体富含半胱氨酸结构域5(SRCR5)与动脉炎病毒的糖蛋白之间的相互作用的方法：
[0020]其中：
[0021]R是其中X是O、NH或CH2；并且
[0022]R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基或卤素。在某些实施方式中，所述动脉炎病毒是猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)。在某些实施方式中，所述PRRSV是VR
‑
2332、SDSU73、NADC30(II型)或Lelystad(I型)。在某些实施方式中，所述糖蛋白包含糖蛋白2a前体(GP2a)或糖蛋白4前体(GP4)。在某些实施方式中，所述CD163由单核细胞或巨噬细胞表达。在某些实施方式中，所述式I的化合物治疗所述受试者的动脉炎病毒感染、改善所述感染的症状或预防所述感染。在某些实施方式中，所述受试者是猪。在某些实施方式中，所述动脉炎病毒感染上呼吸系统、脾、胸腺、扁桃体、淋巴结和派伊尔结。在某些实施方式中，所述式I的化合物将病毒滴度降低至少约1.5log。
[0023]另一方面，本文描述了治疗被动脉炎病毒感染的猪、改善其症状、预防所述感染或降低其病毒负荷的方法，所述方法包括给药治疗有效量的药物组合物，所述组合物包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过向有需要的受试者给药有效量的式I的化合物来治疗繁殖与呼吸综合征的方法：其中：R是其中Cy是6
‑
或5
‑
元亚杂环基或亚环烷基，其中Cy是未取代的或者被1
‑
6个独立地选自烷基、氟代烷基或卤素的取代基取代；和各自独立地是氢、烷基、氟代烷基、氰基或卤素；并且和不同或相同，其中和各自独立地是烷基、卤素、氢、氟代烷基或氰基。2.根据权利要求1所述的方法，其中R是其中X是O、NH或CH2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述繁殖与呼吸综合征包括一种或多种下述症状：发烧，嗜睡，食欲不振，呕吐，咳嗽，打喷嚏，喘息，呼吸困难，高血压，低血压，呼吸窘迫，抑郁，耳、腹或外阴发绀，死产，早产，流产，断奶后呼吸疾病，肺水肿或心脏骤停。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的方法，其中肺泡和肺血管内巨噬细胞的功能降低引起所述繁殖与呼吸综合征。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的方法，其中所述式I的化合物在动脉炎病毒感染之前、期间和之后给药到所述受试者。6.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的方法，其中所述式I的化合物在动脉炎病毒感染之后给药到所述受试者。7.根据权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。8.根据权利要求1
‑
7中的任一项所述的方法，其中所述受试者是猪。9.根据权利要求1
‑
8中的任一项所述的方法，其中所述给药是口、鼻、局部、静脉内、皮下、肌肉内、阴道内或直肠内给药。10.一种通过向有需要的受试者给药有效量的式I的化合物来抑制分化群163(CD163)的清道夫受体富含半胱氨酸结构域5(SRCR5)与动脉炎病毒的糖蛋白之间的相互作用的方法：
其中：R是其中X是O、NH或CH2；并且R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基或卤素。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述动脉炎病毒是猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述PRRSV是VR
‑
2332、SDSU73、NADC30(II型)或Lelystad(I型)。13.根据权利要求10
‑
12中的任一项所述的方法，其中所述糖蛋白包含糖蛋白2a前体(GP2a)或糖蛋白4前体(GP4)。14.根据权利要求10
‑
13中的任一项所述的方法，其中所述CD163由单核细胞或巨噬细胞表达。15.根据权利要求10
‑
14中的任一项所述的方法，其中所述式I的化合物治疗所述受试者的动脉炎病毒感染、改善所述感染的症状或预防所述感染。16.根据权利要求10
‑
15中的任一项所述的方法，其中所述受试者是猪。17.根据权利要求10
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16中的任一项所述的方法，其中所述动脉炎病毒感染上呼吸系统、脾、胸腺、扁桃体、淋巴结和派伊尔结。18.根据权利要求10
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17中的任一项所述的方法，其中所述式I的化合物将病毒滴度降低至少约1.5log。19.一种治疗被动脉炎病毒感染的猪、改善其症状、预防所述感染或降低其病毒负荷的方法，所述方法包括给药治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含一种或多种可药用赋形剂和一种或多种选自下述的化合物：
20.根据权利要求19所述的方法，其中一种或多种镇痛药、抗感染药、抗病毒药、祛痰药、减充血剂、退烧药或其他药剂被共同给药。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物的治疗有效量为约0.5mg/kg至约2.5mg/kg。22.一种药物组合物，其包含：有效量的式I的化合物：其中：R是其中Cy是5
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至6
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元亚杂环基或C3–6亚环烷基，其中Cy是未取代的或者被1
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6个独立地选自C1–4烷基、C1–2氟代烷基或卤素的取代基取代；R1和R2各自独立地是氢、C1–4烷基、C1–2氟代烷基、氰基或卤素；
和各自独立地是氢、C1–4烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐勇，安东尼奥，
申请(专利权)人：奥特姆维兹公司，
类型：发明
国别省市：