凝血酶抑制剂在制备或筛选预防、治疗过敏性疾病产品中的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及凝血酶抑制剂在制备或筛选预防、治疗过敏性疾病产品中的用途。所述过敏性疾病为以凝血酶为靶点的过敏性疾病。所述过敏性疾病为肺部过敏性疾病，所述肺部过敏性疾病选自过敏性哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺部感染或慢性鼻窦炎伴鼻息肉。本发明专利技术提出了以凝血酶为药物靶点的可能性，通过抑制凝血酶，进而控制IL

【技术实现步骤摘要】
凝血酶抑制剂在制备或筛选预防、治疗过敏性疾病产品中的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及凝血酶抑制剂在制备或筛选预防、治疗过敏性疾病产品中的用途。

技术介绍

[0002]1.过敏性哮喘的临床特征及发病机理
[0003]过敏性疾病可能导致严重发病甚至死亡，给医疗保健系统带来巨大压力。这类疾病以II型炎症反应为主要特征之一，包括食物过敏、哮喘、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和特应性皮炎等。其中过敏性哮喘是肺部最典型的II型炎症性疾病，有着独特的临床表征。在临床症状上，哮喘发病的主要表现为可逆性气流阻塞，一般可以通过支气管扩张药或抗炎药缓解。许多因素都会导致气流阻塞，包括气道高反应性(AHR，支气管平滑肌受刺激后产生的痉挛反应)、炎症、水肿、新血管形成、粘液过度产生和气道重构。其中气道重构是指在严重的或长期存在的慢性疾病发展过程中，气道壁由于发生了循环性的损伤
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修复过程，导致气道基底膜增厚，损害气道内腔并影响了气流流通。有研究认为这种气道增厚是由慢性和持续性炎症引起的，并会进一步加重慢性气道炎症、杯状细胞增生、气道平滑肌肥大和水肿的发生。这些病理性变化导致持续的气流阻塞，严重时皮质类固醇支气管扩张或抗炎药物的治疗作用会变得非常有限。过敏性哮喘病人的呼吸道在受到特定过敏原(如尘螨、花粉、真菌等)多次刺激后，产生Th2细胞(T Helper 2cell,Th2)介导的适应性免疫反应，表现为嗜酸性粒细胞的增加、II型免疫应答相关的细胞因子(IL
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4、IL
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5和IL
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13等)水平的上升以及血清IgE水平的上升。由于疾病异质性的存在，还有一部分病人表现为无特定过敏原、无Th2参与和IgE产生等更复杂的表型，使疾病的诊断和治疗具有更大的难度。
[0004]在过敏性哮喘的发病过程中，除了肺部微环境中的细菌、病毒和炎症信号等可以损伤并打开上皮屏障，使过敏原穿透外，有些本身具有蛋白酶活性的过敏原也可以直接破坏上皮细胞。此时，受损的上皮细胞会释放大量警示因子IL
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33、IL
‑
25和TSLP，激活ILC2细胞和DC细胞。同时，进入上皮屏障后的过敏原可与树突状细胞(DC)接触并被DC细胞摄取，成熟的DC细胞迁移到局部淋巴结，通过细胞表面II类MHC分子将加工过的过敏原肽呈递给幼稚T细胞。这些T细胞在微环境中IL
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4等极化因子的促进下分化为Th2细胞，发挥效应功能。Th2细胞和ILC2细胞都能分泌II型免疫细胞因子IL
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4，IL
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5，IL
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9和IL
‑
13，介导II型炎症反应和疾病发生。其中，IL
‑
4参与B细胞的IgE产生，IgE与肥大细胞(MC)表面的FcεRI结合并使它们敏化。肥大细胞相关介质的后续释放，例如组胺、类胰蛋白酶、前列腺素、白三烯和细胞因子，可导致杯状细胞增生、平滑肌收缩和血管通透性增加。IL
‑
5主要负责嗜酸性粒细胞的招募和成熟，嗜酸性粒细胞释放的颗粒内容物会引起组织损伤，促进炎症的发生。IL
‑
13能够调节产生IgE的B细胞的增殖、粘液的过多分泌、气道高反应性(AHR)以及促进上皮屏障打开。此外，Treg细胞释放的免疫调节细胞因子，例如IL
‑
10和TGF
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β，可以抑制II型免疫反应以及Th1和Th17的免疫反应。产生IL
‑
10的B调节细胞(Breg)细胞也能抑制效应T细胞。Th9细
胞分泌的IL
‑
9可以诱导嗜酸性炎症、肥大细胞的生长、粘液分泌过多和气道高反应性(AHR)(图1)。
[0005]2.IL
‑
33与炎症概述
[0006]白细胞介素1(IL
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1)是调控固有免疫和炎症的重要细胞因子近年来，对于IL
‑
1家族的研究，在种类和生物学功能上都有了飞速的发展。2005年，Schmitz等人第一次发现IL
‑
33是IL
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1家族的一位新成员，能够结合IL
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1受体相关的蛋白ST2，引起Th2细胞相关的细胞因子分泌。直到现在，诸多研究发现IL
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33不仅能够诱发Th2细胞的II型免疫应答，还能够刺激ILC2、Treg细胞、Th1细胞、CD8
+
T细胞和NK细胞等，丰富了IL
‑
33在组织和代谢稳态平衡、感染、炎症、肿瘤以及中枢神经系统相关的疾病中的重要作用。细胞内表达的IL
‑
33实际上是前体形式(全长形式，270个氨基酸)，包含有C端典型的IL
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1样结构域，而机体内中性粒细胞和肥大细胞等分泌的物质能够将细胞损伤后释放到胞外基质中的前体形式的IL
‑
33加工成更短但保留了IL
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1样结构域的成熟形式(图2)，IL
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33的成熟形式相比前体形式的生物活性提升了10
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30倍。在很多疾病如急性肝损伤、真菌感染等，成熟形式的内源IL
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33都能被检测到，说明成熟形式的IL
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33确实有在体内有发挥生物学功能。目前，尚未有明确的研究阐明全长形式和成熟形式的IL
‑
33之间的相对重要性。
[0007]当肺上皮细胞面对变应原或寄生虫攻击时，细胞损伤或坏死释放全长IL 33，其在胞外蛋白水解酶的作用下成熟，通过刺激ST2
+
的嗜碱性粒细胞、肥大细胞、ILC2s和Th2细胞产生II型免疫细胞因子、趋化因子和嗜酸性粒细胞趋化蛋白。虽然这些细胞介导寄生虫感染时对病原体的清除，但在过敏原或变应原持续存在情况下，长期激活这条通路会引起过敏性病理变化和组织纤维化。所以在介导炎症细胞活化的同时，IL 33刺激髓系细胞分泌IL 2，两者协同作用来促进Treg细胞增殖并平衡II型免疫应答。IL 33还可以诱导ILC2、ILC2和Treg细胞表达AREG，从而支持肺部干细胞的增殖和分化。IL 33激活的ILC2也会分泌IL 13，促进与修复相关的M2巨噬细胞的产生。但在很多病理状态下，未及时解决的组织损伤会导致持续性的IL 33释放，急性炎症反应会发展为慢性炎症性疾病，同时也可能导致II型免疫细胞因子驱动的肺纤维化的发生。
[0008]3.凝血系统与炎症概述
[0009]随着多细胞生命的出现，机体为了防止病原体入侵迅速发展出了免疫系统，随后凝血系统又从早期固有免疫系统进化发展而来的。马蹄蟹等远古生物可以利用凝血和免疫系统相结合的方式，用血液凝结物堵塞伤口并捕获病原体。然而在哺乳动物中，尽管凝血和免疫系统之间存在联系，但之前研究发现的机制一般是间接的且作用较慢。当具有丰富血管系统的组织屏障(如肺和皮肤)受到外来损伤时，凝血系统首先快速本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.凝血酶抑制剂在制备或筛选预防、治疗过敏性疾病产品中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述凝血酶抑制剂选自凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂或Xa因子抑制剂中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述凝血酶直接抑制剂选自达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班、来匹卢定；和/或，所述凝血酶间接抑制剂选自肝素或低分子肝素。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述维生素K拮抗剂为华法林；和/或，所述Xa因子抑制剂选自利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或磺达肝癸钠。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述过敏性疾病为与IL
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33成熟相关的过敏性疾病。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述过敏性疾病选自食物过敏、肺部过敏性疾病或特应性皮炎。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肺部过敏性疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙兵，张亚光，黄昱颖，李学真，朱琳，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：