【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小分子药物领域，尤其涉及一种直接激活tbk1的小分子化合物。
技术介绍
1、tank结合激酶1(tank binding kinase 1，tbk1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是非经典的iκb激酶(ikk)家族的成员，参与调控多条通路，并通过不同的衔接蛋白引发下游多种信号，在自噬、细胞有丝分裂过程中都发挥很重要的作用。因此，tbk1与多种疾病的发生发展密切相关，tbk1稳态失调会导致自身免疫、神经退行性疾病或肿瘤发生。
2、tbk1含有729个氨基酸，4个主要的功能结构域：激酶结构域(kd)、泛素样结构域(uld)、亮氨酸拉链结构域(lz)、螺旋-环-螺旋结构域(hlh)。uld具有多种功能，是tbk1激活、识别、以及诱导下游级级联信号的关键。上游信号可以将tbk1募集到特定的信号复合体，导致tbk1的局部聚集，这为两个相邻的tbk1二聚体相互作用创造了有利条件。tbk1激酶的激活受其激酶域第172位丝氨酸的磷酸化调控，激活后蛋白的激酶结构域会重新排列，主要发生变化的是第172位丝氨酸所在的loop环区。一旦loop环区的ser172被磷酸化，剩余的未磷酸化的tbk1就会迅速被激活。
3、随着对tbk1激酶三级结构及其生物学功能范围的深入了解，tbk1已成为治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病的潜在靶点。但是，尚未报道tbk1的直接激活剂。tbk1分子作用机制尚未完全明确，还需进一步细化研究tbk1在不同的疾病、不同细胞类型中的潜在生物学功能及作用机制。找到tbk
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一种tbk1激活剂。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种如式i所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物的用途，用于(a)制备tbk1激活剂；和/或(b)制备预防和/或治疗与tbk1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物；
3、
4、其中，
5、r1为-nh-(r11)m-n(r12)2；
6、其中，
7、r11各自独立地选自下组：-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)2-、-ch(ch2ch3)-；
8、m＝2-5的整数；
9、r12各自独立地选自下组：h、和c1-c6烷基；或者两个r12以及与其相连的n原子共同构成5、6或7元杂环烷基，并且所述杂环烷基只包含1个n原子；
10、r2选自下组：-oh、和-o-c1-c4烷基；
11、r3选自下组：h、卤素、甲基、和乙基；
12、除非特别说明，所述烷基、杂环烷基还能任选地被一个或多个r取代；其中，r各自独立地选自下组；f、cl、br、甲基、乙基、和环丙基。
13、在另一优选例中，r1为-nh-r11a-(r11b)m-1-n(r12)2。
14、在另一优选例中，r11a选自下组：-ch(ch3)-、-ch(ch3)2-、-ch(ch2ch3)-。
15、在另一优选例中，r11b为-ch2-。
16、在另一优选例中，m为3、4或5。
17、在另一优选例中，r12为c1-c4烷基，优选甲基、乙基。
18、在另一优选例中，r2为-o-c1-c4烷基，优选甲氧基、乙氧基。
19、在另一优选例中，r3为卤素，优选为cl或br。
20、在另一优选例中，所述式i化合物如下式ii所示：
21、
22、在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括与酸形成的盐，其中所述的酸选自下组：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸，或其组合。
23、在另一优选例中，所述的式i化合物的药学上可接受的盐为如式iii所示的化合物：
24、
25、在另一优选例中，所述式i化合物的偶联物包括式i化合物与生物素的偶联物。
26、在另一优选例中，所述式i化合物的偶联物为如式iva所示的化合物：
27、
28、在另一优选例中，所述式i化合物的偶联物为如式ivb所示的化合物：
29、
30、在另一优选例中，所述与tbk1的活性或表达量相关的疾病是指通过激活tbk1而被改善、预防或治疗的疾病。
31、在另一优选例中，所述激活tbk1是指tbk1第172位的丝氨酸残基发生磷酸化。
32、在另一优选例中，所述与tbk1的活性或表达量相关的疾病选自下组：自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感染，或其组合。
33、在另一优选例中，所述免疫缺陷疾病包括先天性免疫缺陷疾病、或继发性免疫缺陷疾病。
34、在另一优选例中，所述先天性免疫缺陷疾病包括联合免疫缺陷病、典型症状免疫缺陷综合症、抗体免疫缺陷病、免疫紊乱病、吞噬细胞缺陷，或其组合。
35、在另一优选例中，所述继发性免疫缺陷疾病包括感染因素引起的免疫缺陷、药物引起的免疫缺陷、真菌引起的免疫缺陷、营养缺乏和免疫应答、艾滋病，或其组合。
36、在另一优选例中，所述自身性免疫疾病包括tbk1缺乏症。
37、在另一优选例中，所述的病毒包括dna病毒和rna病毒。
38、在本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式i所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物的用途，用于制备用于针对tbk1的肿瘤免疫治疗的药物组合物。
39、在本专利技术的第三方面，提供了一种激活tbk1活性或增加tbk1表达量的方法，所述方法包括：使细胞与本专利技术第一方面所述的式i化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物接触，从而激活tbk1活性或增加tbk1表达量。
40、在另一优选例中，所述的细胞是哺乳动物细胞，优选人细胞。
41、在另一优选例中，所述的细胞为离体细胞。
42、在另一优选例中，所述的细胞包括：vero细胞、thp-1细胞、hek293细胞、293t细胞、和/或a549细胞。
43、在另一优选例中，所述的方法是体外的且非治疗性的。
44、在本专利技术的第四方面，提供了一种预防和/或治疗与tbk1的活性或表达量相关的疾病的方法，所述的方法包括：
45、将本专利技术第一方面所述的式i化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物施用于有此需要的对象。
46、在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，优选人。
47、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物的用途，其特征在于，用于(a)制备TBK1激活剂；和/或(b)制备预防和/或治疗与TBK1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1为-NH-R11a-(R11b)m-1-N(R12)2；
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物如下式II所示：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物的偶联物包括式I化合物与生物素的偶联物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述式I化合物的偶联物为如式IVa所示的化合物：
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述与TBK1的活性或表达量相关的疾病是指通过激活TBK1而被改善、预防或治疗的疾病。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述与TBK1的活性或表达量相关的疾病选自下组：自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感染，或其组合。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述免疫缺陷疾病包括先天性免疫缺陷疾病、或继发性免疫缺
9.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物的用途，其特征在于，用于制备用于针对TBK1的肿瘤免疫治疗的药物组合物。
10.一种激活TBK1活性或增加TBK1表达量的方法，其特征在于，所述方法包括：使细胞与式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物接触，从而激活TBK1活性或增加TBK1表达量。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其偶联物的用途，其特征在于，用于(a)制备tbk1激活剂；和/或(b)制备预防和/或治疗与tbk1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，r1为-nh-r11a-(r11b)m-1-n(r12)2；
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式i化合物如下式ii所示：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式i化合物的偶联物包括式i化合物与生物素的偶联物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述式i化合物的偶联物为如式iva所示的化合物：
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述与tbk1的活性...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯法建，王长万，张瑞，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：
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