蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。本发明专利技术针对炎性骨吸收相关疾病发病机理进行研究，发现去泛素化酶OTUD1通过靶向蛋白转运通路，抑制过度炎症反应引起的骨吸收。此外，本发明专利技术解决了现有炎性骨吸收相关疾病治疗方法的靶向性和针对性不足的问题，开发的针对抑制蛋白内质网

【技术实现步骤摘要】
蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。

技术介绍

[0002]在炎性骨吸收疾病中，如骨髓炎、牙周炎、类风湿性关节炎(RA)和化脓性关节炎等，促炎细胞因子大量产生诱发炎症级联反应以及破骨细胞过度形成和活化。以牙周炎为例，由于牙周病原菌群作用于牙周支持组织时，引起牙龈退缩、牙槽骨吸收和牙齿脱落等临床表现，其中牙槽骨吸收是典型特征。
[0003]在临床牙周炎的预防和治疗中，如何控制炎症的同时抵抗骨吸收并获得骨再生是牙周骨再生研究的热点和难题。牙周炎治疗过程中，炎症可被有效控制，但是由炎症引起的骨吸收是不可逆转的，需要骨组织工程来实现骨再生。在以往的临床治疗中，通常采用植骨术、引导组织再生术、生长因子等策略，但均存在不可避免的缺点。
[0004]目前仍需要对炎性骨吸收疾病发病机制进行深入研究。此外，寻找更具有针对性和靶向性的治疗策略依然是攻克炎性骨吸收疾病的重点和难点。
[0005]
技术介绍
中的信息仅仅在于说明本专利技术的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0006]为解决现有技术中的技术问题，本专利技术提供蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0007]本专利技术的第一方面，提供蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。
>[0008]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，与炎性骨吸收相关的疾病包括选自牙周炎、骨髓炎、类风湿性关节炎、种植体周围炎和化脓性关节炎中的至少一种引起的骨吸收或骨量减少症状。
[0009]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述蛋白转运抑制剂包括蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂。
[0010]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂包括布雷非德菌素A、Monensin中的至少一种。
[0011]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，通过向受试者给予治疗有效量的所述蛋白转运抑制剂实现所述治疗，且所述治疗包括促进成骨细胞性骨形成和/或抑制破骨细胞性骨吸收。
[0012]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述蛋白转运抑制剂通过靶向中性粒细胞，抑制蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路，从而负调控中性粒细胞迁移。
[0013]本专利技术的第二方面，提供一种治疗炎性骨吸收的药物组合物，其包括蛋白转运抑
制剂和可选的药学上可接受的载体，所述蛋白转运抑制剂包括布雷非德菌素A、Monensin中的至少一种。
[0014]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，所述蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂的浓度为200
‑
800 μg/ml。
[0015]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述载体包括凝胶。
[0016]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，所述载体浓度为5%
‑
50%。
[0017]本专利技术针对炎性骨吸收疾病发病机理进行研究，发现去泛素化酶OTUD1靶向蛋白转运通路，限制过度炎症反应引起的牙槽骨丧失。此外，本专利技术解决了现有炎性骨吸收疾病治疗方法靶向性和针对性不足的问题，开发了一种针对抑制蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路的药物组合物，从而可用于炎性骨吸收疾病辅助治疗。
附图说明
[0018]图1示出了与健康人群相比，牙周炎患者OTUD1转录组水平显著下调。
[0019]图2示出了(A)小鼠牙槽骨吸收模型建立；(B
‑
D)micro
‑
CT扫描成像评估小鼠骨吸收程度。
[0020]图3为(A
‑
B)利用蛋白质谱在HL
‑
60细胞中鉴定OTUD1结合蛋白；(C
‑
D)利用RUSH(retention using selective hook)系统检测蛋白质通过内质网
‑
高尔基体囊泡运输的效率。
[0021]图4示出了(A)GelMA/BFA具有可塑性；(B)GelMA/BFA具有可注射性。
[0022]图5为(A)GelMA/BFA给药系统建立；(B
‑
D)micro
‑
CT扫描成像评估小鼠骨吸收程度。
实施方式
[0023]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0024]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0025]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“%”为基于重量的百分数。
[0026]用途本专利技术的一个方面，提供了蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。以牙周炎作为炎性骨吸收相关的疾病的一个非限制性实例，本专利技术人首先发现，与
健康人群相比，牙周炎患者去泛素化酶OTUD1转录组水平显著下调。然后本专利技术构建了去泛素化酶OTUD1敲除的小鼠牙周炎模型。通过蛋白质谱检测，结果发现OTUD1与蛋白转运通路相关蛋白存在相互作用，最终通过实验验证了OTUD1抑制细胞中蛋白质(包括但不限于膜蛋白、分泌蛋白)从内质网向高尔基体的运输。在敲除小鼠中给予治疗有效量的蛋白转运抑制剂，尤其是蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂，结果发现能够减轻牙槽骨吸收，表明蛋白转运抑制剂能够用于治疗或改善由于体内靶标细胞中去泛素化酶表达或活性下调而导致的骨吸收或骨量减少症状。
[0027]本专利技术人的研究发现，蛋白转运抑制剂通过靶向中性粒细胞，抑制蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路，从而负调控中性粒细胞迁移，由此治疗或改善由于体内靶标细胞中去泛素化酶表达或活性下调而导致的骨吸收或骨量减少症状。
[0028]本专利技术中，通过向受试者给予治疗有效量的所述蛋白转运抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，炎性骨吸收包括选自牙周炎、骨髓炎、类风湿性关节炎、种植体周围炎和化脓性关节炎中的至少一种引起的骨吸收或骨量减少症状。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白转运抑制剂包括蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂包括布雷非德菌素A、Monensin中的至少一种。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，通过向受试者给予治疗有效量的所述蛋白转运抑制剂实现所述治疗，其中，所述治疗包括促进成骨细胞性骨形成和/或抑制破骨细胞性骨吸收。6.根据权利要求1
‑
5任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学慧，宋佳，邓旭亮，吕丹，游富平，
申请(专利权)人：北京大学口腔医学院，
类型：发明
国别省市：