一种制备醋氯芬酸的改进方法技术

本发明专利技术提供了一种制备醋氯芬酸的改进方法，其特征在于：（１）以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料，碘化物为催化剂加热进行缩合反应；（２）以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下，发生酸解反应，经后处理、精制得醋氯芬酸晶体，两步总收率８８％以上，含量９９．２％以上（ＨＰＬＣ检测）。本发明专利技术提高了收率和含量，反应时间短，操作简便、反应条件温和，反应试剂易回收达到降低成本减少环境污染的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种非甾体抗炎镇痛药物的制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸的制备方法。醋氯芬酸(Aceclofenac)化学名为2- (2, 6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，化学结由西班牙Almirallprodesfarma制药公司研发，1992年首先在西班牙上市，1998年收 入欧洲药典和英国药典，本品是口服强效非甾体抗炎药，适用于治疗各种风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热，是治疗急慢 性疼痛、抗炎的安全可靠药物，并且具有较强的消炎镇痛而少有常规消炎镇痛药的胃肠道 副作用，临床用量越来越大。关于醋氯芬酸的工艺合成路线国内外有很多报道，多为以双氯芬酸钠或双氯芬酸为起 始原料，分别采用苯甲基、环烷基、吡喃基或叔丁基保护下縮合、脱保护的方法制得，由 于双氯芬酸钠易于发生縮合反应，大多以其为起始原料进行反应。如US4548952提供了一 种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸钠先与a-卤代乙酸苄酯反应后经Pd/C催化脱节基制 得，然后钯碳氢化脱去苄基得到醋氯芬酸，总收率仅为35%，由于钯碳价格较高，合成醋氯 芬酸成本高，并且氢化催化危险性大，不利于大生产。W09962865用双氯芬酸钠与a -卤代乙酸三卤代乙酯反应后在酸及锌粉催化下水解制 得，收率达90%，但原料不易得，按此专利提供的方法反复试验，反应很慢，达不到文献所 提到的效果。W09955660提供了醋氯芬酸的另一种制备方法，用双氯芬酸钠反应得双氯芬酸的季胺 盐，与a-卤代乙酸酯反应在酸性条件下水解制得，收率大于80%。
技术介绍
构式如下:CN200710019221.3公开了一种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸酸和三乙胺反应后与 溴乙酸叔丁酯酯化、采用甲酸酸解醋氯芬酸叔丁酯(2- (2， 6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙 酸叔丁酯)，制备醋氯芬酸，甲酸的选择性酸解效果一般，副反应相对多，两步收率只有 74.8%。《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255 (2005) 07-0393-02提供的醋氯芬酸的合 成中，提到利用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和乙腈回流反应24小时得到醋氯芬酸叔丁酯， 然后盐酸酸解醋氯芬酸叔丁酯得到醋氯芬酸，总收率82%。反应路线如下此方法盐酸选择性酸解效果较差且反应较慢，可能由于盐酸不溶于甲苯而成为非均相 反应造成，达不到文献报道的效果。《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255 (2008) 06-0408-02醋氯芬酸的合成中，利 用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和N， N-二甲基甲酰胺(DMF)回流反应得到醋氯芬酸叔丁酯， 再在冰乙酸和无水三氯化铝无水条件下酸解得醋氯芬酸，收率81%,此方法成酯后不加精制 直接酸解，由于杂质较多，产物纯度和收率均不高，且反应的催化剂无水三氯化铝容易吸 潮变质，不易保存，对反应条件要求高。CN200710019220.9公开了一种醋氯芬酸苄酯的制备方法，利用双氯芬酸和溴乙酸苄酯 反应制得。在醋氯芬酸的制备中关键是选择合适的保护基，既能很好的保护羧基参与縮合反应， 又能较方便的脱保护，因为縮合成酯后酸解脱保护过程中，存在两个易于断裂的烷氧中心， 采取一种简易有效的措施进行选择性酸解是问题的关键所在。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种醋氯芬酸合成的改进方法。针对现有技术存在的以上缺陷， 由于縮合的过程中存在保护基易脱落及酸解选择性差引起副反应，从而导致收率普遍较低的问题，本专利技术通过筛选原料及配比，在反应中引入合适的催化剂，提高了反应的速度和 反应的选择性，本专利技术操作简便、反应条件温和，产品收率和纯度有较大提高(两步总收 率88%以上，含量99.2%以上)，达到降低成本减少环境污染的效果。本专利技术的反应机理双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯成酯反应中，通过加入碘化物活化氯 乙酸叔丁酯中的氯，使反应在较温和的条件下就可进行，大大縮短反应时间；在醋氯芬酸 叔丁酯的酸解过程中，由于存在两个易于断裂烷氧断裂中心，根据羧酸叔烷基酯烷氧基酸 解断裂的机理特点，用苯酚和酸进行选择性酸解得到目的产物，并且利用苯酚的溶解性方 便的回收苯酚，有效的避免了副反应的发生提高反应收率，简化了后处理步骤。本专利技术通过以下技术方案实现(1)在溶剂存在下，以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料碘化物为催化剂加热进行缩 合反应，TLC控制反应终点，反应结束后经后处理得醋氯芬酸叔丁酯，反应式如下,ch2cooNa a /:h2cooch2cooc(ch3)3ClCH2C02C(CH3)i碘化物CI.II III本反应采用非质子性极性较强的溶剂，如二甲亚砜(DMS0)、乙腈、丙酮、二甲基甲酰 胺(副F)、 二甲基乙酰胺(服A)和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物，优选乙腈、 丙酮和DMF中的一种或一种以上的混合物，更优选丙酮。碘化物为碘化钠、碘化钾和碘化锂中的一种或一种以上的混合物，优选碘化钠。反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是45°C 140°C，优选6(TC 9(TC; 反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是1.5 2.5小时；TLC检测展开剂为正己烷乙酸乙酯=6: 1 (体积比)。反应完成后，滤除氯化钠，减压蒸除丙酮等其它溶剂，甲醇重结晶，析晶后抽滤，真空干燥得中间体III;溶剂量一般应以溶解原料和试剂为限适当添加，投料比为双氯芬酸钠氯乙酸叔丁酯碘化物甲醇4mo1: (1 1. 5mo1) : (0. 01 0. 5 mol) : (200 400ml)，真空干 燥温度45°C 55°C ，真空度》0. 09MPa。(2)以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下发生酸解反应，TLX控制反应终 点，反应结束后经后处理、精制得醋氯芬酸，反应式如下<formula>formula see original document page 7</formula>本反应所用酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、乙二酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫 酸、枸橼酸、马来酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物，优选甲 酸、乙酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或一种以上的混合物，更优选乙酸或三氟乙酸。反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是4(TC 8(TC，优选50'C 6(TC;反 应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是0.8 L5小时；TLC检测展丌剂为正己烷乙酸乙酯醋酸=10: 6: 1 (体积比)。反应结束后，加入50 6(TC的热水搅拌析晶，趁热过滤，滤饼用50 6(TC的热水洗涤 至PH值为6 7，将滤饼摊开真空干燥，得醋氯芬酸晶体，干燥温度7(TC 80。C，真空 度》0. 09Mpa。将过滤的母液冷却过滤回收苯酚，醋氯芬酸叔丁酯苯酚酸4mol:(10 25mol):(2 l(kl)。所得醋氯芬酸粗品可通过通常方法重结晶精制醋氯芬酸，试剂为甲醇、甲苯和乙酸乙 酯中的一种或一种以上的任意比混合液。 '本专利技术的技术效果在于，双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯成酯反应中，通过加入碘化物活 化氯乙酸叔丁酯中的氯，使反应在较温和的条件下就可进行，大大缩短反应时间；用苯酚 和酸进行选择性酸解得到目的产物，并且利用苯酚的溶解性方便的回收苯酚，有效的避免 了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备醋氯芬酸的方法，包括如下步骤：　（１）以双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯为原料碘化物为催化剂进行缩合反应，反应式如下：　＊＊＊　（２）以醋氯芬酸叔丁酯为原料在苯酚与酸共同作用下发生酸解反应，反应式如下：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，张兰，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]