本发明专利技术提供了对ＡＭＰＡ受体和／或红藻氨酸受体具有优异抑制作用的新化合物，即，通式（Ⅰ）的化合物、其盐或其水合物，其中Ａ↑［１］、Ａ↑［２］和Ａ↑［３］彼此独立地表示Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烯基、５至１４元非芳族杂环基团、Ｃ↓［６－１４］芳族碳环基团或５至１４元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；Ｑ表示Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｚ表示Ｃ或Ｎ；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］彼此独立地表示单键、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］亚烷基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］亚链烯基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］亚炔基、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ↓［０－２］－等；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地表示氢原子或取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可结合在一起使ＣＲ↑［２］－ＺＲ↑［１］形成Ｃ＝Ｃ；且Ｒ↑［３］表示氢原子或取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基等，或者Ｒ↑［３］可与环Ａ↑［１］或Ａ↑［３］上的任何原子结合并与所述原子合在一起形成取代或未取代的Ｃ↓［５－８］碳环或取代或未取代的５至８元杂环。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新化合物、其盐和其水合物、其生产方法及其作为药物制剂的用途。更具体地说，本专利技术涉及用作非NMDA受体抑制剂、特别是用作AMPA受体抑制剂的哒嗪酮和三嗪酮化合物。现有技术谷氨酸和天冬氨酸是重要的氨基酸，它们参与神经功能如认知、记忆、运动、呼吸、心血管调节和感觉，也将它们称为兴奋性神经递质。在表达它们的生理学活性时，与特异性受体间的相互作用是非常重要的，总的来说，已知有两种类型的受体，即离子通道型和G-蛋白偶联型。前者可进一步分成N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、a-氨基-3-羟基-5-曱基—4-异^恶唑丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸受体等。另一方面，已知氨基酸可作为兴奋性神经递质导致神经毒性，例如中枢神经的异常兴奋。人们已经注意到所述的毒性可以严重到伴有神经细胞的死亡，从而造成各种神经疾病。目前公知的主要神经疾病是脑缺血、头损伤、脊髓损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、AIDS神经性紊乱、癫痫症、缺氧状态后观察到的神经变性、精神性疾病、运动性疾病、疼痛、痉挛状态、食物中毒引起的神经疾病、各种神经变性疾病、各种精神性疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌症疼痛和由于糖尿病性神经病变引起的疼痛。这些疾病均是比较严重的疾病，目前对许多发病机制还不清楚，迄今也还没有找到治疗它们的有效药物，但据信，这些疾病的产生与兴奋性神经递质过度的释放/积聚、受体的表达模式发生变化等密切相关。例如，据报导，在中风、脑缺血、头损伤和脊髓损伤中，脑脊液和血浆中谷氨酸的浓度增加(Castillo,丄，Dazalos， A.和Noya， M.， Lancet， 1997， 346: 79-83;等)。还有净艮导认为当将谷氨酸、NMDA、 AMPA、红藻氨酸等过度应用于神经细胞时，会发生神经病(Meldrum， B.， Brain Res. Reviews, 18， 293， 1993)。还有才艮导认为，在早老性痴呆中，P-淀粉样蛋白会增强谷氨酸的神经毒性，并促进谷氨酸的释放(Arias, C.， Arrieta, I.和 Tapia, R., J. Neurosci. Res.， 1995，41:561-566;等)。有关帕金森氏病的报导认为L-多巴氢氧化物可以激活AMPA受体(Cha， J.丄，等，Neurosci. Lett" 1991， 132: 55-58)，并增强神经毒性(Olney， J. W"等，1990， 108: 269-272; Rosenberg, P. A"等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991， 88: 4865-4869)。还有寺艮导认为，L-多巴会促进自由基的生成，从而导致氧化应激增加(Smith， T.S.，等，Neuroreport， 1994， 5: 1009-1011)。有关杭廷顿氏舞蹈病的才艮导i人为抑制谷氨酸释放的物质可有效地改善症状。有关ALS的许多报导显示谷氨酸参与了该疾病的病理学。有某些病例中，AIDS患者出现了认知神经功能缺陷，而且，即使在这种神经疾病中，也认为有谷氨酸的参与。例如，据报导，gp 120 (—种HIV病毒包膜中的糖蛋白)会抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取(Dreyer， E. B.， Eur.丄Neurosci., 1995， 7: 2502-2507;Ushijima, H"等，Eur. J. Neurosci" 1995， 7: 1353-1359),而抑制谷氨酸释方欠的物质会抑制由gp 120造成的神经变性(Sindou，P.，等，J， Neurosci.1994， 126: 133-137; Muller， W. E. G.,等，Eur. J. Pharmacol. Molec.Pharmacol" 1992, 226: 209-214; Lipton， S. A.， Neurology, 1992， 42:1403-1405)。有关过敏性脑脊髓炎的报导认为，在发生所述炎症的小鼠中，分解来自细胞外部的谷氨酸的酶是有缺陷的(Hardin-Pouzet, H.,Glia.， 1997， 20: 79-85)。橄榄体脑桥小脑萎缩是一种有时与帕金森氏病21并发的疾病，已发现了一种作为构成AMPA受体的亚单元的GluR2的抗体(Gahring， L. C.， Neurology, 1997， 48: 494-500)，并推测了橄榄体脑桥小脑萎缩与AMPA受体间的关系。有关癫痫症的才艮导认为，在不能构造AMPA受体中的GIuR2的小鼠中，AMPA受体的Ca"渗透性会增加，从而易造成导致死亡的突然发作(Brusa， R" Science, 1995， 270:1677-1680)。除此之外，还报导了 NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并fj全喔啉；Sheardown等，Science, 247， 571， 19卯)和其它AMPA受体的抑制化合物具有抗焦虑和抗惊厥作用(J. Pharmacol. Exp. Ther.，260, 742， 1992; Pharmacol. Biochem, Behavior, 1998， 60: 119-124)，还有关于AMPA受体/红藻氨酸受体与泌尿疾病、药物滥用、疼痛等之间的关系的才艮道(J. Pharmacol. Exp. Ther.， 280， 894-904, 1997;Ne訓science Letters, 268:127-130, 1999)。预期对兴奋性神经递质受体具有拮抗作用的物质可用于治疗上述牙申经疾病。目前，特别期望对非NMDA受体如AMPA受体和红藻氨酸受体具有拮抗作用的物质有用。例如，WO 00/01376才艮道了谷氨酸与AMPA和/或红藻氨酸受体复合物的相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘病如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘多神经病(格林巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、多发性硬化、原发性胼胝体变性(Marchifava-Bignami disease)、中心性脑桥髓鞘破坏、德维克病、巴娄氏病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘性疾病；例如，作为继发性脱髓鞘性疾病的中枢神经系统红斑狼疮(CNS lupus erythematodes)、结节性多动脉炎、斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病、孤立的脑结节性脉管炎等。关于对AMPA受体和红藻氨酸受体有抑制剂活性的化合物，已报导了下述化合物，例如(1) 下式所示的竟争性AMPA受体-抑制化合物(2)下式所示的非竟争性AMPA受体抑制化合物NHz(3)除此之外，在下述文献中还报导了具有喹喔啉二酮骨架的竟争 性AMPA受体-抑制4匕合物WO 94/25469、 WO 96/10023、 US 5356902 等，在下述文献中才艮导了非竟争性AMPA受体-抑制化合物WO 95/01357、 WO 97/28135、 WO 97/28163、 WO 97/43276、 WO 97/34878、 WO 98/38173、 EP 802195、 DE 19643037等。在WO 97/17970中，报导 了对红藻氨酸的神经细胞毒性具有抑制剂作本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式所示的化合物、其盐或其水合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ａ↑［１］、Ａ↑［２］和Ａ↑［３］彼此独立地表示Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烯基、５至１４元非芳族杂环基团、Ｃ↓［６－１４］芳族烃环基团或５至１４元芳族杂环基团 ，每一个基团均可被取代；Ｑ表示Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｚ表示Ｃ或Ｎ；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］彼此独立地表示单键、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］亚烷基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］亚链烯基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］亚炔基、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）－、－ＣＨ↓［２］ＣＯ－、－ＣＯＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［８］）ＳＯ↓［０－２］－、－ＳＯ↓［０－２］Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［０－２］－、－ＳＯ↓［０－２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＯＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＣＯＮ（Ｒ↑［１１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）ＣＳ－Ｎ（Ｒ↑［１３］）－或－ＳＯ↓［０－２］（其中，Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］彼此独立地表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地表示氢原子、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］链烯基或取代或未取代的Ｃ↓［２－６］链炔基（条件是当Ｚ是Ｎ时，Ｒ↑［１］表示孤对电子）；Ｒ↑［３］表示氢原子、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基、取代或未取代的Ｃ↓［２－６］链烯基或取代或未取代的Ｃ↓［２－６］链炔基，或者可与Ａ↑［１］或Ａ↑［３］中的任何原子结合并与所述原子合在一起形成取代或未取代的Ｃ↓［５－８］烃环或取代或未取代的５至８元杂环（条件是，（１）当Ｚ是Ｎ；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］均是单键；且Ａ↑［１］、Ａ↑［２］和Ａ↑［３］均是苯基时、（２）当Ｚ是Ｎ；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］均是单键；Ａ↑［１］是邻，对二甲基苯基；Ａ↑［２］是邻甲基苯基；且Ａ↑［３］是苯基时或（３）当Ｚ是Ｎ；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］均是单键；Ａ↑［１］是邻甲基苯基；Ａ↑［２］是对甲氧基苯基；且Ａ↑［３］是苯基时，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少有一个为不是氢原子的基团），条件是，在上述...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：长户哲，川野弘毅，伊藤康一，乘嶺吉彦，上野贡嗣，花田敬久，纲野宏行，大乡真，畠山伸二，上野正孝，AJ格鲁姆，L里弗斯，T史密斯，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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