一种制备瑞格列奈的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的制备方法。该制备方法步骤是：式（Ⅱ）所示的（Ｓ）型化合物与式（Ⅲ）所示的化合物在缩合剂存在的条件下进行酰胺化反应，生成式（Ⅳ）所示的（Ｓ）型化合物；式（Ⅳ）所示的（Ｓ）型化合物先在碱存在的条件下，脱去Ｒ↓［２］基团，然后在酸存在的条件下，脱去Ｒ↓［１］基团。式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）所示的（Ｓ）型化合物以及Ｒ↓［１］基团、Ｒ↓［２］基团如说明书中定义。在本制备方法中，由于Ｒ↓［１］基团的引入以及脱保护基步骤地改进，缩短了反应时间，提高了收率且安全性更好，更适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种治疗糖尿病的药 物瑞格列奈的制备方法。瑞格列奈的化学名为S (+) -2-乙氧基-4-苯甲酸，结构式为这可以从美国专利(专利号US5312924)中得知。研究表明，瑞 格列奈是一种对映体，与R (-) -2-乙氧基-4-苯甲酸相比，其在人体内具有长时间 的生物活性，并且能更迅速的被消除，是一种新型的口服降糖药物， 能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在n型糖尿 病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋 白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一 线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效， 是一种治疗II型糖尿病的新型药物。多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式(ii)化合
技术介绍
4物与式(vi)化合物縮合得到化合物(vn)，再经水解得到产物(1)，其工艺流程如下<formula>formula see original document page 5</formula>(I)其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。在各种文献报道(如US5312924或CN1571769)中，研究人员主要 是针对式(II)与式(VI)的縮合工艺进行了研究，以提高收率，降 低成本。但不可否认的是，在这些缩合反应中，使用的缩合剂多为DCC、 三苯基膦+CC14等，存在着反应时间长、毒性大等缺点，不利于工业化 生产。因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价 值。本专利技术提供了一条新的制备瑞格列奈的工艺路线，它具有反应时 间短，收率高，低毒，低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工 业化前景的工艺路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应时间短，收率高且适合于工业上 应用的瑞格列奈的制备方法。本专利技术公开了一种制备式(I )所示瑞格列奈的制备方法，<formula>formula see original document page 6</formula>所述方法包括式(II)所示的(S)型化合物与式(III)所示的化合物在縮合剂存在条件下进行酰胺化反应，生成式(IV)所示的(s)型化合物，即<formula>formula see original document page 6</formula>其中，Rl选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基，优选对甲氧基苄基；R2选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基，优选乙基。进一步，式(IV)所示的(S)型化合物脱去R2和R1基团，制得 式(I )所示的瑞格列奈产物。其中化合物(II)以3_甲基-1- (2-哌啶-l-基)苯基)-1-丁酮 为起始原料，经脱水、还原、拆分、游离得到，Rl为对甲氧基苄基， 具体路线如下-.OMe OMeL-扁桃酸浙分游离OMe(II)化合物(HI)外购得到，其中R2为乙基； 对本方案中的步骤(2)进一步优化，上述式(IV)所示的(S)型化合物先在碱存在的条件下，脱去R2基团，然后在酸存在的条件下， 脱去Rl基团。COOR:OEt(IV)上述优选方案中的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢7氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾。上述优选方案中的酸选自三氟乙酸和甲磺酸的混合酸。 在本方案中，式(II)所示的(S)型化合物的优选的结构式为在本方案中，"縮合剂"指酸或活化酯与氨基发生酰胺化反应所用的脱水剂或酸活化剂，选自DCC、DIC、HoBt+EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD、 CDI等，优选CDI。在本制备方法中，由于R1基团的引入，不仅避免了在氨基上发生 副反应，而且增加了氨基的亲核性，使得式(II)所示的(S)型化合 物与式(III)所示的化合物进行的縮合反应更加容易，縮短了反应时 间，提高了产品的纯度；同时，本专利技术中，式(IV)阮示的(S)型化 合物先在碱存在的条件下脱去R2基团，然后在酸存在的条件下脱去Rl 基团，和传统的脱保护基反应相比，反应更完全，收率更高，更适合 于工业化生产。具体实施例方式为了更详细地说明本专利技术，给出下述制备实例。但本专利技术的范围 并非限定于此。实施例一(S) -N- (4-甲氧基苄基)-3_甲基-1-丁 基-l-胺的制备将原料3-甲基-l- (2-哌啶-l-基)苯基)-1-丁酮(3.3 Kg，13.4 mol)，甲苯(30L)，对甲苯磺酸(330 g)， 4-甲氧基苄胺(4. 5 Kg， 32. 5 mol)投入反应釜中，回流分水反应五小时。加入无水硫酸钠约(1. 6 Kg)，继续反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，冲入饱和碳酸氢钠溶液(20 L)中，分层，水层用乙酸乙酯(IO U提取，合并有机层，干燥，浓 縮干得油状物8.0 Kg。TLC:石油醚/乙酸乙酯二20/1， Rf原料二O. 7， Rf产物=0. 3 将上步油状物(8.0 Kg)，甲醇(30 L)，六水合氯化镍(7 Kg)投入 反应釜中，冷却到0°C 。于0°C以下分批加入硼氢化钠(4. 5 Kg)。反应 液颜色变黑，产生大量气泡，放热明显。加料完毕后自然升温反应五 小时。反应液用浓盐酸调PH4 2，然后碳酸钾溶液调PH二9 10，乙酸 乙酯(20LX3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓縮干，柱层析 得油状物3.6 Kg。展开剂石油醚/乙酸乙酯=3/1， Rf原料二O. 9， Rf产物二O. 6将上步油状物(3.6Kg， 9.7 mol)、 L-扁桃酸(1.5Kg， 9.4mol)、 异丙醇/水(1: 1)的混合溶剂(17 L)投入到反应釜中，加热至回流， 溶清后，自然放置析晶，过滤，干燥得粗品3.2 Kg;将上歩固体投入到反应釜中，加入甲醇/水(1: 1)的混合溶剂(26L)加热至回流溶清，放冷自然析晶，过滤，干燥，得固体1.53Kg。 将氢氧化钠(120 g， 3.0 mol)和纯化水(1.1 L)投入到20L反应釜中，加入甲苯(6.8 L)以及所得固体(1.53 Kg， 2.95 mol)，室温搅拌反应45分钟。分层，有机层用水(4 LX2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，得目标化合物滤液，直接用于下步反应。实施例二(S) -4- (2- ((4-甲氧基苄基)(3-甲基-1- (2-(卜哌啶基)苯 基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备将上步中的(S) -N- (4-甲氧基苄基)-3-甲基-卜丁基-1-胺甲苯干燥液、CDI (640 g)、侧链酸2- (3-乙氧基 -4- (乙氧基羰基)苯基)乙酸(750 g)投入到50L反应釜中，加入 乙腈(4 L)，室温搅拌反应8小时。加入水(6 L)搅拌，分层，水层 用乙酸乙酯(6 LX2)提取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫9酸镁干燥。过滤，滤液减压浓縮干，残余物柱层析纯化(洗脱剂为 二氯甲烷/甲醇=100: 1)，合格组分浓縮干，得油状物1.34 Kg。TLC:石油醚乙酸乙酯二3: 1， Rf原料=0.6， Rf产物=0.7CDI: N， N-羰基二咪唑实施例三本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）所示瑞格列奈的方法，　＊＊＊　（Ⅰ）　所述方法包括：　（１）、式（Ⅱ）所示的（Ｓ）型化合物与式（Ⅲ）所示的化合物在缩合剂存在下进行酰胺化反应，生成式（Ⅳ）所示的（Ｓ）型化合物，即　＊＊＊　其中 ，　Ｒ１选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基；　Ｒ２选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；　（２）、式（Ⅳ）所示的（Ｓ）型化合物脱去Ｒ２和Ｒ１基团，制得式（Ⅰ）所示的瑞格列奈产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈刚胜，孔双华，吕爱锋，肖军，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]