一种制备瑞格列奈的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备瑞格列奈的方法，本方法与其他方法相比，具有高效，低毒，安全，操作简单，原料易得且价格便宜的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种成本低且适合工业化生产的制备瑞格列奈的方法。
技术介绍
瑞格列奈的化学名为S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式(II)化合物与式(VI)化合物缩合得到化合物(VII)，再经水解得到产物(I)，其工艺流程如下 在各种文献报道(如US5312924、US2005/0107614或CN1571769)中，研究人员主要是针对式(II)与式(VI)的缩合工艺进行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否认的是，在其使用的重要中间体(VI)的合成中，如文献CN1800139中所报道，反应中需使用超强碱正丁基锂，且在-80℃下进行；在文献CN1500772报道中，反应中需使用超强碱钠氢，且有一反应需在高温150℃下进行；在文献US2004249188报道中，反应需使用剧毒品氰化钠；在文献Organic Process ResearchDevelopment，6(2)，184-186，2002报道中，反应中需使用正丁基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂；在文献WO2001035900报道中，反应中需使用二异丙基氨基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂，上述种种方法，不可避免的增加了中间体(VI)的工业化生产的难度和危险性，增加了成本，从而增加了瑞格列奈生产的成本和危险性。因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。本专利技术提供了一条新的制备瑞格列奈的工艺路线，即首先将式(II)化合物与丙二酸二甲酯发生亲核反应，然后与易得的中间体4-碘水杨酸酯(由4-氨基水杨酸二步反应即可得到)缩合，最后经水解，脱羧制得成品，它具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，所述方法包括1)在碱存在下，使式(II)所示的(S)-胺与丙二酸二甲酯反应得式(III)所示化合物， 2)在碱存在下，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应， 式中，R代表选自甲基、乙基、叔丁基或苄基的保护基；3)式(V)所示化合物在碱存在下水解，在酸存在下脱羧制得瑞格列奈。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点是在步骤1)、2)、3)中所用的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点在步骤3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。具体实施例方式为了更详细地说明本专利技术，给出下述制备实例。但本专利技术的范围并非限定于此。实施例一(S)-3-(4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基)戊-2-基氨基)-3-氧丙酸甲酯的制备将(S)-3-甲基-2(2-哌啶基苯基)-1-丁胺(12克、0.049摩尔)溶于120毫升甲醇中，搅拌下加入无水碳酸钾(25克)，丙二酸二甲酯(20克、0.15摩尔)，回流反应6小时，趁热过滤除去固体，母液浓缩干，加乙酸乙酯/正己烷(1∶5)搅拌析晶，过滤，得白色固体12.5克。MP82-84℃。实施例二2-乙氧基-4-(3-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基-2-氨基)-1，3-二氧丙烷-2-基)苯甲酸乙酯的制备将上步中间体(10克、0.029摩尔，实施例一制备)溶于100毫升无水乙醇中，加入乙醇钠(10克、0.147摩尔)，冰盐浴冷却下(-5℃-0℃)，滴加化合物4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯(8.8克、0.03摩尔)溶于50毫升的无水乙醇溶液，一小时加完，室温反应2小时，浓缩干，加水100毫升，乙酸乙酯(50毫升×3)提取，饱和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩干得固体，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8重结晶得中间体(7)12.3克。实施例三S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸的制备将上步中间体(12克、0.0235摩尔，实施例二制备)溶于120毫升甲醇中，加水40毫升，氢氧化钠6克(0.15摩尔)搅拌回流反应3小时，浓缩除去大部分溶剂，加浓盐酸13.5毫升，缓慢加热至80度以上直至有气泡冒出，再升温至100℃，保温反应30分钟，加入水120毫升，搅拌，调PH＝4，冷却，过滤，水洗得目标化合物即瑞格列奈9.6克。权利要求1.一种制备式(I)所示瑞格列奈的方法 所述方法包括1)在碱存在下，使式(II)所示的(S)-胺与丙二酸二甲酯反应得式(III)所示化合物， 2)在碱存在下，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应， 其中，R代表选自甲基、乙基、叔丁基或苄基的保护基；3)式(V)所示化合物在碱存在下水解，在酸存在下脱羧制得式(I)的瑞格列奈。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱选自有机碱或无机碱。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于所述的有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。4.根据权利要求2所述方法，其特征在于所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。全文摘要本专利技术涉及，本方法与其他方法相比，具有高效，低毒，安全，操作简单，原料易得且价格便宜的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。文档编号C07D295/00GK101050206SQ20071010383公开日2007年10月10日 申请日期2007年5月16日 优先权日2007年5月16日专利技术者钟慧娟 申请人:江苏豪森药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）所示瑞格列奈的方法：＊＊＊（Ⅰ）所述方法包括：１）在碱存在下，使式（Ⅱ）所示的（Ｓ）－胺与丙二酸二甲酯反应得式（Ⅲ）所示化合物，＊＊＊２）在碱存在下，使式（Ⅲ）所示化合物与式（Ⅳ） 所示化合物反应，＊＊＊其中，Ｒ代表选自甲基、乙基、叔丁基或苄基的保护基；３）式（Ⅴ）所示化合物在碱存在下水解，在酸存在下脱羧制得式（Ⅰ）的瑞格列奈。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟慧娟，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]