一种合成瑞格列奈的工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种合成瑞格列奈的工艺。是以４－羧基甲基－３－乙氧基苯甲酸酯为原料制得酰氯；然后在碱性条件下与ｓ－（＋）－１－（２－哌啶苯基）－３－甲基正丁胺（３）缩合得到Ｓ（＋）－２－乙氧基－４－［Ｎ－｛１－（２－哌啶基苯基）－３－甲基－１－丁基｝胺基羰基甲基］苯甲酸酯；再经过水解得到瑞格列奈。本发明专利技术与其他的工艺相比，它具有高效，低毒，原料易得且价格便宜，操作简单，收率较高，两步反应的总收率达到了８０．９％，是一条很有工业化前景的合成瑞格列奈工艺路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种合成瑞格列奈的工艺
技术介绍
瑞格列奈(repaglinide)化学名为S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸，属于甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。瑞格列奈的合成主要文献报道的路线主要是以化合物2和化合物3经过缩合得到化合物4，再水解得到产物1，其工艺流程如下 US5,312,924最先报道了该化合物的合成，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的缩合得到化合物4。在该专利提到的工艺中，利用N，N’-二环己基碳二亚胺来合成，产品需要通过多次重结晶才能除去副产品N，N’-二环己基尿，提高了生产成本；利用羰基二咪唑催化合成得到的产品收率低，只有50～55％，而且羰基二咪唑相对而言价格较贵；而利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳来合成，该法虽然收率有所提高，但产品的纯度只有通过柱层析才能达到要求。随后，US2005/0107614报道的合成瑞格列奈的一种新工艺，它是在叔丁基乙酰氯和碱的存在下化合物2和化合物3缩合得到的，虽然该工艺操作简单，产品易于提纯，但是该工艺反应时间较长，且收率也不高，只有73％左右，同时所用的叔丁基乙酰氯相对而言价格较高。在该两篇专利中，US5,312,924提到的工艺虽然收率相比较而言较高，但产品难以提纯，要实现工业化生产瑞格列奈比较困难。而专利US2005/0107614提供了一种产品易于提纯的工艺，但是反应时间过长，收率也并不是很高，也使其应用前景受到了限制。因此，开发一条能够解决上述不足的工艺路线具有重要的意义和价值。本专利技术提供了一种合成瑞格列奈的新工艺，它具有高效，低毒，操作简单，收率较高，两步反应的总收率达到了80.9％，是一条很有工业化前景的合成瑞格列奈工艺路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成瑞格列奈的方法。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是1、该工艺的步骤如下A.将化合物2加入到溶剂中，搅拌，再加入酰氯化试剂制得酰氯；B.在A步骤中加入碱，继续搅拌，然后加入化合物3反应得到化合物4；C.将化合物4加入水溶性溶剂中，再加入碱性溶液水解，反应完全后调整PH值得到瑞格列奈1；其中化合物2为4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；化合物3为s-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；化合物4为S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸酯，酯中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；R为甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。2、由化合物2加入到溶剂中，搅拌，然后加入化合物2摩尔量0.5～4倍的酰氯化试剂，在-10℃～110℃反应0.2～5小时得到酰氯中间体。3、在得到酰氯中间体后，加入化合物2摩尔量1～5倍的碱，继续搅拌，然后加入化合物2摩尔量0.9～1.1的化合物(3)，在-10～40℃下搅拌反应0.5～24h，得到化合物4。4、将化合物4加入到水溶性溶剂中，搅拌，温度升至30～70℃，然后加入化合物4摩尔量1～4倍的碱性溶液，反应1～9小时，再加入酸，将PH至调制4.5～5.5得到瑞格列奈1。A步骤中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或四氢呋喃。所述的酰氯化试剂可以是氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷；其中氯化亚砜的加入量为化合物2摩尔量的1～4倍，草酰氯，五氯化磷的加入量为化合物2摩尔量的0.5～3倍。步骤B中所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱包括三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基胺基)吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、二环己基胺或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；无机碱包括碳酸钾或碳酸钠所述的水溶性溶剂是甲醇、乙醇或丙酮。所述的碱性溶液是氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。调整PH值的酸包括盐酸、硫酸、硝酸或醋酸。本专利技术具有的有益效果是提供了一种合成瑞格列奈的工艺，与其他的工艺相比，它具有高效，低毒，原料易得且价格便宜，操作简单，收率较高，两步反应的总收率达到了80.9％，是一条很有工业化前景的合成瑞格列奈工艺路线。具体实施例方式下面再举实施例对本专利技术予以进一步说明实施例1S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸乙酯的制备将苯甲酸乙酯化合物(2)(2.31g，9.13mmol)加入到二氯甲烷20ml中，25℃下搅拌，慢慢加入氯化亚砜(1.36g，11.4mmol)，滴加完毕后40℃加热回流反应1小时，冷却至0～5℃，加入三乙胺(1.15g，11.4mmol)，然后慢慢滴加化合物3(2.25g，9.13mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴加完毕后升温至25℃，继续搅拌反应3小时，然后加入10×2ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，在甲苯正己烷中重结晶得到产物3.82g，收率87％。实施例2瑞格列奈的制备将苯甲酸乙酯化合物4(2.15g，4.47mmol)加入到甲醇25ml中，65℃下搅拌回流，然后慢慢加入0.9mol/L氢氧化钠溶液(9.94ml，8.94mmol)，反应3小时，冷却至40～45℃，然后加入0.6mol/L盐酸溶液至PH≈5，冰浴中冷却搅拌0.5h，过滤，水洗，烘干的产品1.88g，收率93％。实施例3S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸甲酯的制备将苯甲酸甲酯化合物(2)(1.42g，5.95mmol)加入到氯仿(12ml)中，搅拌，冷却至-10℃，慢慢加入草酰氯(0.38g，2.98mmol)，滴加完毕后继续在该温度反应3小时，然后加入碳酸钾(0.81g，5.95mmol)，升温至60℃，慢慢滴加化合物3(1.47g，5.95mmol)的氯仿溶液8ml，滴加完毕后继续搅拌反应2小时，然后加入10×2ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，在甲苯正己烷中重结晶得到产物1.49g，收率53.6％。实施例4S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸苄酯的制备将苯甲酸苄酯化合物(2)(1.87g，5.95mmol)加入到甲苯(12ml)中，室温下搅拌，慢慢加入五氯化磷(4.96g，23.8mmol)，滴加完毕后110℃加热回流反应5小时，冷却至-10℃，加入三乙胺(0.84g，8.32mmol)，然后慢慢滴加化合物3(1.32g，5.36mmol)的甲苯8ml溶液，滴加完毕后继续在该温度下搅拌反应24小时，然后加入10×2ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，在甲苯正己烷中重结晶得到产物1.46g，收率45.2％。实施例5S(+)-2-乙氧基-4-苯甲酸对甲氧基苄酯的制备将苯甲酸对甲氧基苄酯化合物(2)(2.05g，5.95mmol)加入到二氯甲烷(12ml)中，室温下搅拌，慢慢加入氯化亚砜(1.42g，11.9mmol)，滴加完毕后加热回流反应1小时，冷却至0～5℃，加入碳酸钠(3.15g，29.8mmol)，然后慢慢滴加化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成瑞格列奈的工艺，其特征在于该工艺的步骤如下：Ａ．将化合物２加入到溶剂中，搅拌，再加入酰氯化试剂制得酰氯；Ｂ．在Ａ步骤中加入碱，继续搅拌，然后加入化合物３反应得到化合物４；Ｃ．将化合物４加入水溶性溶剂中，再加入 碱性溶液水解，反应完全后调整ＰＨ值得到瑞格列奈１；其中：化合物２为４－羧基甲基－３－乙氧基苯甲酸酯，酯中Ｒ表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；化合物３为ｓ－（＋）－１－（２－哌啶苯基）－３－甲基正丁胺；化合 物４为Ｓ（＋）－２－乙氧基－４－［Ｎ－｛１－（２－哌啶基苯基）－３－甲基－１－丁基｝胺基羰基甲基］苯甲酸酯，酯中Ｒ表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；Ｒ为甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，许惠钢，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]