本发明专利技术公开了一种（Ｓ）－异丙基－（２－哌啶）苯基－甲基胺的合成方法。邻氯苯甲醛与Ⅱ经不对称烯丙基化反应得Ⅲ，卤代后与叠氮化物作用得Ⅴ，经催化还原即得Ⅵ，Ⅵ与哌啶偶合作用得目标产物Ⅰ。其中，Ⅱ由三甲基烯丙基硼烷与光学纯酒石酸衍生物手性配体反应得到。本发明专利技术使用邻氯苯甲醛为原料合成得瑞格列奈中间体，原料来源广泛，合成路线简单，容易操作，反应收率高，且目标产物的光学纯度较高，合成成本低廉，适合于工业化生产。Ｒ为ＯＲ↓［１］或ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］为Ｈ或脂肪族或芳香族取代基，如异丙基、叔丁基、苯基、苄基、邻氯苯基、邻甲苯基、对甲苯基、间硝苯基、萘基；Ｘ为氯、溴。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。
技术介绍
瑞格列奈是一种新型的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，用于饮食治疗和运动作为单一疗法时的辅助用药，可作为II型糖尿病一线治疗药物。(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺是合成瑞格列奈的重要中间体。几条代表性的路线如下1.1998年，Grell等人(J.Med.Chem.1998，41，5219)报道了瑞格列奈中间体的几种合成方法，其中，有手性辅基控制的手性合成(1-2)、催化的不对称合成(3)及动力学拆分(4)等几种方法。 路线1，2中所用手性辅基价格昂贵，不能回收，合成成本高；路线3原料来源不易，且不对称催化还原反应条件苛刻；路线4动力学拆分收率不高，且R构型产物很难进行构型转化成为有效中间体。2.2000年，王恩思等人(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)报道了外消旋瑞格列奈的合成。 该路线总收率仅28.3％，且产物为外消旋混合物，需经手性拆分。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。方法的步骤如下1)将摩尔比为1∶1-3.5的三甲基烯丙基硼烷与D-(-)-酒石酸衍生物手性配体溶解于非极性溶剂中，0-30℃反应4-18小时，减压浓缩，得D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；2)将摩尔比为1∶1.5-10的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯与邻氯苯甲醛溶解于非极性溶剂中，-100-40℃反应0.5-22小时，用酸或碱液淬灭反应后，有机相浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇；3)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇与卤代试剂于0-90℃反应0.5-5小时，反应淬灭后有机溶剂萃取，减压浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷；4)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷与叠氮化物在非极性溶剂中30-114℃反应0.5-8小时，过滤后水洗，有机相浓缩得(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷；5)在(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷的非极性溶液中，加入0.1-5％mol催化剂，通入氢气，40-80℃常压氢化还原2.5-8小时，得(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺；6)将摩尔比1∶1-3的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与哌啶混合后，加入等摩尔量碱作缚酸剂，反应结束后，水洗，有机相经浓缩得目标产物(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺。本专利技术变换了起始原料，以价廉的邻氯苯甲醛为原料，经手性辅基控制的不对称烯丙基化反应得到含手性中心和易于衍生化的烯丙基结构化合物。反应原料价廉易得；合成路线简单；产物光学收率较高且每步反应收率高；反应条件容易达到，适合工业化生产。具体实施例方式本专利技术利用邻氯苯甲醛为原料，经不对称烯丙基化反应、取代、还原及偶合后得最终产物(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺 R为OR1或NR2R3，R1，R2，R3为H或脂肪族或芳香族取代基，如异丙基、叔丁基、苯基、苄基、邻氯苯基、邻甲苯基、对甲苯基、间硝苯基、萘基；X为氯、溴。本专利技术利用三甲基烯丙基硼烷(由甲基烯丙基氯-镁格试剂与三氟化硼反应制备得到，具体操作参考三烯丙基硼烷的制备方法，见Mikhailov，B.M.Organomet.Chem.Rev.Sec.A 1972，8，1；Brwon，H.C.，Racherla，U.S.J.Org.Chem.1986，51，427)与手性配体制备II，反应在无水溶剂中进行，0-30℃反应4-18小时，两物质摩尔比为1∶1-3.5，优选1∶1-2，优选温度5-25℃，优选反应时间5-15小时。本专利技术使用邻氯苯甲醛与II进行不对称烯丙基化反应时，经六元环椅式过渡态制备得R构型III，反应在-100-40℃搅拌0.5-22小时，用碱液或稀酸淬灭反应后，有机溶剂萃取，减压浓缩得III，优选反应温度-80-0℃。本专利技术使用III与卤代物进行取代反应制备IV时，两者有效摩尔比为1∶3，优选1∶2.5，反应在0-90℃进行0.5-8小时，优选反应温度0-60℃，优选时间0.5-6小时。本专利技术使用叠氮化物与IV反应制备V时，惰气保护，混合物于30-114℃反应0.5-8小时，产物构型发生翻转，优选温度50-110℃。本专利技术使用催化剂对V还原制备VI，氢化反应同时在叠氮基和烯烃上进行，产物构型保持不变。催化剂用量与底物用量的摩尔比为0.001-0.05∶1，优选0.002-0.03∶1，体系为常压反应。本专利技术使用哌啶与V偶合制备目标产物，反应为亲核取代反应，加碱络合生成的卤化氢。碱的用量为化学用量，反应在70-180℃进行3-10小时。优选反应温度80-160℃，优选时间3-8小时。实施例1将20毫摩尔D-(-)-酒石酸二异丙酯与25摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，0℃反应18小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得17毫摩尔D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸异丙酯酯，反应收率85％。实施例2将20毫摩尔D-(-)-酒石酸二叔丁酯与45摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，30℃反应4小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.6毫摩尔D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸叔丁酯酯，反应收率83％。实施例3将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基酒石酰胺与40摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，20℃反应10小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.2毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率81％。实施例4将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二苄基酒石酰胺与60摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，10℃反应15小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.6毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率83％。实施例5将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻氯苯基酒石酰胺与50摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，15℃反应12小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.4毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻氯苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率82％。实施例6将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻甲苯基酒石酰胺与65摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，5℃反应16小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.8毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率84％。实施例7将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二对甲苯基酒石酰胺与45摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，10℃反应15小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.4毫摩尔D-(-)-N，N’-二对甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率82％。实施例8将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二间硝基苯基酒石酰胺与64摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，4℃反应14小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得17毫摩尔D-(-)-N，N’-二间硝基苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率85％。实施例9将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二萘基酒石本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（Ｓ）－异丙基－（２－哌啶）苯基－甲基胺的合成方法，其特征在于，方法的步骤如下：１）将摩尔比为１∶１－３．５的三甲基烯丙基硼烷与Ｄ－（－）－酒石酸衍生物手性配体溶解于非极性溶剂中，０－３０℃反应４－１８小时，减压浓缩，得Ｄ－（－ ）－甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；２）将摩尔比为１∶１．５－１０的Ｄ－（－）－甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯与邻氯苯甲醛溶解于非极性溶剂中，－１００－４０℃反应０．５－２２小时，用酸或碱液淬灭反应后，有机相浓缩得（Ｒ）－甲基烯丙基－２ －氯苯基－甲基醇；３）将摩尔比为１∶１－３的（Ｒ）－甲基烯丙基－２－氯苯基－甲基醇与卤代试剂于０－９０℃反应０．５－５小时，反应淬灭后有机溶剂萃取，减压浓缩得（Ｒ）－甲基烯丙基－２－氯苯基－卤代甲烷；４）将摩尔比为１∶１－３ 的（Ｒ）－甲基烯丙基－２－氯苯基－卤代甲烷与叠氮化物在非极性溶剂中３０－１１４℃反应０．５－８小时，过滤后水洗，有机相浓缩得（Ｓ）－甲基烯丙基－２－氯苯基－叠氮甲烷；５）在（Ｓ）－甲基烯丙基－２－氯苯基－叠氮甲烷的非极性溶液中，加入 ０．１－５％ｍｏｌ催化剂，通入氢气，４０－８０℃常压氢化还原２．５－８小时，得（Ｓ）－异丙基－２－氯苯基－甲基胺；６）将摩尔比１∶１－３的（Ｓ）－异丙基－２－氯苯基－甲基胺与哌啶混合后，加入等摩尔量碱作缚酸剂，反应结束后，水洗，有机 相经浓缩得目标产物（Ｓ）－异丙基－（２－哌啶）苯基－甲基胺。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈万锁，陈志荣，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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