本发明专利技术属于医药技术领域，涉及呋喃并［２，３－ｈ］色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途。呋喃并［２，３－ｈ］色烯类化合物和药学上可接受的盐，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂作为血小板聚集抑制剂。其结构通式如上所示：其中Ｘ可以选自ＣＨ↓［２］或者Ｃ＝Ｏ；Ｒ↓［１］可以独立的选自Ｈ或者取代或未取代的芳香基团；Ｒ↓［２］可以独立的选自Ｈ或者取代或未取代的芳香基团。Ｒ可以独立的选自Ｈ，一至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧基，硝基，或羟基。本发明专利技术的这类化合物的合成方法简单，适于工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
【技术实现步骤摘要】
,3-h]色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
本专利技术属于医药
，涉及^^喃并色烯类化合物及其抗血小 板聚集的用途。
技术介绍
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞 痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变 学异常有关(天津医药，1992, 20 ( 11 ): 684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义。血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的，初生成的血小板体积 较大，具有合成蛋白质的能力，黏着力强，易于聚集和发生释放反应，具 有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附，聚集和释放反应三 个方面。在正常的生理条件下，血小板并不会粘附在血管内皮上，但当血 管受损，血流改变或受到外界化学物质刺激时，血小板则发生三种相关联 的反应，即粘附，释放和聚集，而抗血小板聚集药物又分为(l)抑制血小 板花生四稀酸代谢的药物；(2)增加血小板内Camp含量的药物；(3 ) TXA2 受体阻断剂和合成酶抑制剂；(4) 一氧化氮供体；(5)阻碍ADP介导血小 板活化的药物；(6)凝血酶抑制剂；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他 药物。由于影响血小板聚集的因素很多，有些药物尚存在疗效不确切，稳 定性不足，具有毒副作用等缺点，但随着人们对血板聚集的生理过程和 抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究，寻找疗效强，对多种诱导剂 均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、 黄烷、黄垸酮等及其甙类，具有抗肿瘤，抗炎和心脑血管疾病等多种生理 活性 。 (Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition)，Beijing:Science Press, 1983:322 ; Hogale MB,Pawar BN，Nikai BP.J Indian Chem Soc, 1987,64:486)。也有文献(+国中药杂志，2003， 28 (5) ， 420-422 )报道，瓜蒌薤白白酒汤中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。4_色酮和4_色满酮类化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黄枕亚.血小板凝集抑制及研究进展.〃彭司勋.药 物化学进展.Voll.北京化学工业出版社.2001,39-69)。 4-色满酮Mannich 碱类化合物对ADP诱导的血小板聚集均有显著的抑制活性，其抗血小板聚 集活性比阿司匹林强50-60倍(胡春.4-色满酮类衍生物的合成及其生物活 性研究.博士学位论文，沈阳沈阳药科大学,1998)。抗炎活性和抗血小 板聚集活性有关联，4-色满酮类化合物的抗血小板聚集活性很可能是通过抑 制花生四烯酸(AA)的代谢途径而发挥作用(孙光，李慧媛，阎鵬，孙洋， 胡春.4-色满酮类化合物的合成及其抗炎活性研究.见贺福初，杜生明， 孙建中主编.后基因组时代的新药发现.北京军事医学科学出版社.20(M: 216-217)。但是天然黄酮类化合物含量低，4-色满酮Mannich碱类化合物稳定性 差，我们对黄酮类化合物和4-色满酮类化合物进行结构修饰，设计并合成 了 一系列,3-h]色烯类化合物，以克服天然黄酮类化合物和4-色满酮 类化合物的上述缺点。本专利技术的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。本专利技术的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所 述新的抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载 体。本专利技术的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集效 应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗血 小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。本专利技术涉及以下通式的化合物其中X可以选自CH2或者OO;和R,可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；和R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。和R可以独立的选自H, —至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧 基,硝基，或羟基i专利技术"3—t目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的 所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上 配伍可接受的载体，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载 体或稀释剂。本专利技术的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然 的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝 血活性，是一种抗血小板聚集药物。 具体实施例方式下列实施例阐述而非限制本专利技术的方法和组合物。不同条件和参数的其 他适当修改和调整也是正常的，对本领域技术人员来说，显然也在本专利技术 的范围之内。如下反应式概括了制备本专利技术化合物的合成步骤
技术实现思路
通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不影响本专利技术的内容。实施例1: 8-苯甲酰基-9-甲基，3-h]-4-色满酮将3 mmol 7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、3 mmol a-氯代苯乙酮、30 mmol 无水碳酸钾、50mL干燥丙酮混合，搅拌回流7小时。冷却后抽滤，旋转蒸 发蒸出丙酮后加入30mL乙酸乙酯，依次用10mL水和10mL饱和氯化钠 水溶液洗涤，干燥，旋转蒸发蒸去乙酸乙酯。柱层析分离(油醚乙酸乙酯 =8: 1),得白色固体。产率42%，MSm/z(M) : 306.31 。 ^-NMR( ^-DMSO ): 5 1.94(3H， s), 2.97(2H， t), 4.13(2H， t)， 7.06(1H， d, J=8.88Hz ), 7.45隱7.54(3H， m), 7.71(1H， d，J=8.91Hz), 7.81 (2H, m)。 实施例2: 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基,3-h]-4-色满酮按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-甲基-oi-氯代苯乙酮 反应，得白色固体，收率38%。 MSm/z(M) : 320.34。 'H-NMR(《-DMSO ): 5 1.95(3H， s), 2.35(3H, s), 2.97(2H， t), 4.13(2H, t), 7.06(1H, d， J=8.92Hz ), 7.25(2H， dd, J=1.80,8.88Hz)， 7.69-7.71(3H, m)。 实施例3: 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基，3-h]-4-色满酮按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-氯-a-氯代苯乙酮反 应，得白色固体，收率32%。 MSm/z(M) : 340.76。 ^-NMR (^-DMSO): S1.94(3H, s), 2.97(2H， t)， 4.13(2H, t)， 7.06(1H， d，J=8.91Hz), 7.46(2H， dd， J=1.80，8.88Hz), 7.71-7.75(3H, m)。 实施例4: 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基,3-h]-4-色满酮按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-溴-a-氯代苯乙酮反 应，得白色固体，收率40%。 MSm/z(M) : 385.21。 ^-NMR ( ^-DMSO ): 5 1.94(3H， s),2.97(2H, t)， 4.13(2H, t本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的呋喃并［２，３－ｈ］色烯类化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ可以选自ＣＨ↓［２］或者Ｃ＝Ｏ； Ｒ↓［１］可以独立的选自Ｈ或者取代或未取代的芳香基团； Ｒ↓［２］可以独立的选自Ｈ或者取代或未取代的芳香基团 ； Ｒ可以独立的选自Ｈ，一至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧基，硝基，或羟基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，刘晓平，洪秀云，黄二芳，王颖，王世辉，金丽萍，宋爱华，詹华强，董婷霞，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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