一种去除头孢替唑酸乳化层的方法技术

本申请提供一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，属于羧酸类化合物的分离、纯化技术领域。制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，制备混酐，低温存放，用三乙胺和助溶剂溶解中间体至澄清，所得溶解液与混酐反应后，即可进行无乳化层产生的水解过程。采用上述方案进行头孢替唑酸的制备，可实现其水解过程中无乳化层产生、替唑酸质量和收率变高的特点。酸质量和收率变高的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种去除头孢替唑酸乳化层的方法


[0001]本申请涉及一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，属于羧酸类化合物的分离、纯化


技术介绍

[0002]头孢替唑钠是一种半合成的头孢菌素衍生物，头孢替唑酸是制备头孢替唑钠的主要原料，故头孢替唑酸的质量将严重影响头孢替唑钠的质量。
[0003]目前关于头孢替唑酸合成工艺报道的文献较少，现有工艺如下：CN109485658A公开了一种头孢替唑酸的制备方法：先制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，将四氮唑乙酸、缩合剂、碱、水及有机溶剂加入反应瓶进行溶解，缓慢加入中间体，进行搅拌反应，于室温加水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加脱色，结晶得到头孢替唑酸；该种方法收率易在水解中产生乳化层，导致收率低，浪费成本。
[0004]CN112174984A公开了一种头孢替唑酸及其钠盐的制备方法：先制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，后先制备混酐，混酐制备完毕将中间体加入丙酮水混合溶剂中，加入三乙胺至中间体完全溶解，得溶解液，降温后与所述混合酸酐溶液混合反应，加水萃取分层，后经脱色结晶得头孢替唑酸，该种方法收率易在水解中产生乳化层，导致收率低，浪费成本。
[0005]CN109824697A公开了一种头孢替唑酸的制备方法：先制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，而后先制备酸酐，酸酐制备完毕，加入已经制备好的中间体，无需提前溶解，加三乙胺溶清，反应毕加水萃取分层后经脱色结晶得头孢替唑酸，该种方法收率易在水解中产生乳化层，导致收率低，浪费成本。
[0006]同时，现有工艺方法所得到的中间体还存在下述缺陷：在溶解时易不清澈透亮，导致后期缩合反应及水解时产生大量乳化层。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本申请提供一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，该方法明显，使得未清澈的溶解液清澈透亮，缩合时反应料液清澈透明，水解时无乳化层产生，从而提高收率和产品质量。
[0008]具体地，本申请是通过以下方法实现的：一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，包括以下步骤：（1）制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，（2）制备混酐，低温存放，（3）用三乙胺和助溶剂溶解中间体至澄清，所得溶解液与混酐反应后，即可进行无乳化层产生的水解过程。
[0009]进一步的，作为优选：步骤（2）中，混合酸酐的制备过程如下：二氯甲烷与四氮唑乙酸冷却到
‑
10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，液氮降温到
‑
30℃，加入 4
‑
甲基吡啶和特戊酰氯，在
‑
20℃反应90min，降温到
‑
30℃，得到混合酸酐。更优选的，二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、4
‑
甲基吡啶和特戊酰氯添加物料比为40
‑
60：1：1.0
‑
3.0：0.1
‑
0.01：1.0
‑
1.5。
[0010]步骤（3）中，溶解液滴入混合酸酐的反应温度为
‑
20℃，反应时长90min。
[0011]步骤（3）中溶解液与混合酸酐的质量比为1：0.9
‑
1.0。
[0012]步骤（3）中，所述助溶剂为无机盐类。更优选的，所述的无机盐为氯化铵、磷酸钠、亚硫酸氢钠，优选为氯化铵。所述助溶剂用量为中间体重量的0.5%
‑
2%。
[0013]步骤（3）中，水解过程加水量为反应液体积的0.5倍，水解温度为
‑
20℃，水解时长30min。
[0014]上述方案实现水解过程无乳化层的产生，替唑酸质量和收率变高，重量收率达到116.2%附近，液相纯度99.85%附近。
具体实施方式
[0015]实施例1向装有搅拌器、温度计的250ml四口瓶加入二氯甲烷100g和四氮唑乙酸5.5g，冷却到
‑
10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到
‑
30℃，加入1滴 4
‑
甲基吡啶和5.17g特戊酰氯，在
‑
20℃反应90min，然后降温到
‑
30℃，得到混合酸酐。
[0016]另取装有搅拌器、温度计的250ml四口瓶加入中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸11.6g，加入100ml二氯甲烷，再滴加三乙胺至中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸全部溶解，无法溶清至清澈透亮，加入1%亚硫酸氢钠后溶清，后将溶解液滴入混合酸酐中在
‑
20℃反应90min，得到反应液。
[0017]搅拌状态下，加入上述反应液体积的0.5倍水，在
‑
20℃搅拌30min，分层后，无乳化层产生，略有分层不通透现象，将水相加入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液结晶，采用盐酸调节pH值为1.0，待结晶析出后，抽滤，用纯化水80ml洗涤，干燥烘粉，重量收率116.65%，液相纯度99.88%。
[0018]实施例2向装有搅拌器、温度计的250ml四口瓶加入二氯甲烷100g和四氮唑乙酸5.5g，冷却到
‑
10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到
‑
30℃，加入1滴 4
‑
甲基吡啶和5.17g特戊酰氯，在
‑
20℃反应90min，然后降温到
‑
30℃，得到混合酸酐。
[0019]另取装有搅拌器、温度计的250ml四口瓶加入中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸11.6g，加入100ml二氯甲烷，再滴加三乙胺至中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸全部溶解，溶解液无法溶清至清澈透亮，加入0.5%氯化铵固体，溶解液溶清，然后将溶解液滴入混合酸酐中在
‑
20℃反应90min，得到反应液。
[0020]搅拌状态下，加入上述反应液体积的0.5倍水，在
‑
20℃搅拌30min，分层后，无乳化层，将水相加入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液结晶，采用盐酸调节pH值
为1.0，待结晶析出后，抽滤，用纯化水80ml洗涤，干燥烘粉，重量收率117%，液相纯度99.83%。
[0021]实施例3向装有搅拌器、温度计的250ml四口瓶加入二氯甲烷100g和四氮唑乙酸5.5g，冷却到
‑
10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到
‑
30℃，加入1滴 4
‑
甲基吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备中间体7－氨基－3－（1，3，4－噻二唑－5－基）硫甲基－2－头孢烯－2－羧酸，（2）制备混酐，低温存放，（3）用三乙胺和助溶剂溶解中间体至澄清，所得溶解液与混酐反应后，即可进行无乳化层产生的水解过程。2. 根据权利要求1所述的一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，其特征在于：步骤（2）中，混合酸酐的制备过程如下：二氯甲烷与四氮唑乙酸冷却到
‑
10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，液氮降温到
‑
30℃，加入 4
‑
甲基吡啶和特戊酰氯，在
‑
20℃反应90min，降温到
‑
30℃，得到混合酸酐。3.根据权利要求2所述的一种去除头孢替唑酸乳化层的方法，其特征在于：二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、4
‑
甲基吡啶和特戊酰氯添加物料比为40
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60：1：1.0
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3.0：0.1
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0.01：1.0
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【专利技术属性】
技术研发人员：宗锌，许正泉，涂鹏辉，刘占红，侯仲轲，王兆刚，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：