一种头孢维星钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢维星钠的制备方法，属于医药技术领域，具体步骤为由起始物料和保险粉糊状物反应生成中间体A，得到的中间体A和AE

【技术实现步骤摘要】
一种头孢维星钠的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体为一种头孢维星钠的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢维星(Cefovecin)最初是SmithKline Bee
‑
cham公司研发的一种半合成第3代头孢菌素。在20世纪90年代中期，由辉瑞动物保健公司研发了头孢维星钠盐，即头孢维星钠，大大降低了生产成本，使得头孢维星可以形成商品化规模生产。该药于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗。
[0003][0004]头孢维星属于头孢菌素类抗菌药物，其作用机制与其他β
‑
内酰胺类抗生素的作用机制相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)，从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，为繁殖期杀菌剂。头孢维星抗菌谱广，对大肠埃希菌、多杀性巴杆菌、变形杆菌、克雷伯菌属(包括肺炎克雷伯菌)、β
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溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌及对厌氧菌包括梭杆菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、棒状杆菌属和梭状芽孢杆菌属等具有良好的抗菌活性。大多数第3代头孢菌素会在胃中被灭活，十二指肠也会限制药物的吸收，所以口服给药是不可行的。头孢维星一般以头孢维星钠注射液的形式经皮下注射或静脉注射给药。头孢维星不同于其他头孢菌素，它具有高蛋白结合率，因此活性维持时间长；表现为亲水性，主要分布在细胞外液。头孢维星只发生轻微的肝代谢，主要经尿液排出体外。
[0005]头孢维星现主要用于治疗犬和猫由伪中间型葡萄球菌、艰难梭菌、大肠埃希菌、多杀性巴氏杆菌等引起来的皮肤、消化道、泌尿生殖道、骨和软组织感染及携带有mecA基因的葡萄球菌引起的犬的脓皮病等，也可作为犬、猫外科手术厚的防止术后感染用药。
[0006]关于头孢维星钠的制备方法以青霉素为原料，经过多步骤反应制得，步骤繁琐，路线长，收率低，不利于大批量的生产，成本较高。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于：提供一种头孢维星钠的制备方法，工艺简单，成本低，适宜工业生产。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0009]一种头孢维星钠的制备方法，包括以下步骤：
[0010]A、反应釜中加入有机溶剂和水的混合溶剂，将起始物料S1加入其中，降温，调节pH；
[0011][0012]B、在水中加入保险粉，搅拌均匀，将其缓慢加入到步骤A的溶液中，搅拌并控制温度在一个范围内反应，并调节pH控制在一定范围至反应结束，降温至室温，用稀盐酸调节pH至等电点，析出产品，继续搅拌养晶，过滤并洗涤滤饼，滤饼干燥得到头孢维星钠母核，即中间体A；
[0013][0014]C、反应釜中加入有机溶剂和水的混合溶剂，降温，加入中间体A，然后加入AE活性酯，滴加三乙胺溶液，反应结束，加入有机溶剂搅拌分层，有机相用水萃取，合并水相，加入氯化钠，酸化并用四氢呋喃萃取，合并THF相，在其中加入2
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乙基己酸钠溶液成盐，结晶得到头孢维星钠粗品；
[0015][0016]D、反应釜中加入水或有机溶剂和水的混合溶剂，降温，加入头孢维星钠粗品，搅拌溶解，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液滴加有机溶剂析晶，得到头孢维星钠纯品。
[0017]进一步地，步骤A中的有机溶剂选自丙酮、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种，混合溶剂中有机溶剂和水的体积比例为1/0.1～4，起始物料S1和混合溶剂的质量体积比g/mL为1/4～20。
[0018]进一步地，步骤B中反应温度控制在30～60℃。
[0019]进一步地，步骤A和B中用碳酸氢钠调节pH，pH控制在6～8之间，步骤B中S1和保险粉的摩尔比为1/2～6，步骤B中水和S1的质量比为2～10/1。
[0020]进一步地，步骤C中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种，有机溶剂和水的比例为1/0.2～5，混合溶剂温度降到0～10℃后加入中间体A。
[0021]进一步地，步骤C中中间体A/AE活性酯/混合溶剂的质量体积比g/g/mL为1/1.3～2.0/6～30。
[0022]进一步地，步骤C中2
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乙基己酸钠溶液是2
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乙基己酸钠溶于四氢呋喃或水的溶液，其中中间体A/2
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乙基己酸钠/溶剂的质量体积比g/g/mL为1/0.5～1/2～8。
[0023]进一步地，步骤D中的有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种，水和有机溶剂的体积比为1/0～4，加入头孢维星钠粗品和混合溶剂的质量体积比g/mL为1/1～5，滤液中滴加的有机溶剂的体积mL为粗品质量g的5～30倍。
[0024]进一步地，步骤D中滴加的有机溶剂优选丙酮，养晶析晶的温度控制在0～25℃。
[0025]进一步地，步骤C中滴加浓盐酸用THF萃取得到头孢维星钠粗品的具体步骤为：在水相中加入THF和NaCl，然后滴加浓盐酸至水相无物质析出，搅拌，上下分层，分离出水相，用THF萃取，合并THF相，脱色过滤，滤液中加入2
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乙基己酸钠溶液，析晶、养晶、过滤，得到头孢维星钠粗品。。
[0026]由于采用了上述技术方案，本专利技术取得技术效果如下：
[0027]本申请制备头孢维星钠的方法操作简单，原料易得，步骤简短，成本低，收率高，纯度高，利于工业生产。
附图说明
[0028]图1是实施例1制得的头孢维星钠的液相图谱。
具体实施方式
[0029]下面结合具体的实施方式对本申请的技术方案进行详细说明。
[0030]本申请技术方案的总体反应方程式如下：
[0031][0032]实施例1
[0033](1)母核中间体A的合成
[0034]室温下，向反应釜中加入420ml丙酮、140ml纯化水，随后加入100g起始物料S1，冷却至10℃左右，用碳酸氢钠调节pH＝7.3。
[0035]随后，向反应液中缓慢加入160g保险粉和200ml水的混合物，该反应剧烈放热，约1h加完。随后升温至40～45℃，搅拌反应，反应过程同时用碳酸氢钠溶液调节pH＝6～8，直到HPLC监测反应完全。
[0036]冷却至室温，用稀盐酸调节pH至等电点，之后开始析出产品，继续搅拌养晶。过滤产品，并洗涤滤饼。
[0037]湿品减压干燥至恒重。
[0038]收率：得到中间体A共计60.1g，以S1计算质量收率为60.1％，摩尔收率98.25％。
[0039](2)头孢维星钠粗品的合成
[0040]向反应釜中加入320ml四氢呋喃和280ml纯化水，并开启制冷。温度降至0～5℃后，先加入50g中间体A，然后加入75.2g AE
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活性酯，等待温度保持0～5℃后，缓慢滴加三乙胺的四氢呋喃溶液(22.9g三乙胺溶于45ml四本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢维星钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A、反应釜中加入有机溶剂和水的混合溶剂，将起始物料S1加入其中，降温，调节pH；B、在水中加入保险粉，搅拌均匀，将其缓慢加入到步骤A的溶液中，搅拌并控制温度在一个范围内反应，并调节pH控制在一定范围至反应结束，降温至室温，用稀盐酸调节pH至等电点，析出产品，继续搅拌养晶，过滤并洗涤滤饼，滤饼干燥得到头孢维星钠母核，即中间体A；C、反应釜中加入有机溶剂和水的混合溶剂，降温，加入中间体A，然后加入AE活性酯，滴加三乙胺溶液，反应结束，加入有机溶剂搅拌分层，有机相用水萃取，合并水相，加入氯化钠，酸化并用四氢呋喃萃取，合并THF相，在其中加入2
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乙基己酸钠溶液成盐，结晶得到头孢维星钠粗品；D、反应釜中加入水或有机溶剂和水的混合溶剂，降温，加入头孢维星钠粗品，搅拌溶解，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液滴加有机溶剂析晶，得到头孢维星钠纯品。2.根据权利要求1所述的一种头孢维星钠的制备方法，其特征在于：步骤A中的有机溶剂选自丙酮、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种，混合溶剂中有机溶剂和水的体积比例为1/0.1～4，起始物料S1和混合溶剂的质量体积比g/mL为1/4～20。3.根据权利要求1所述的一种头孢维星钠的制备方法，其特征在于：步骤B中反应温度控制在30～60℃。4.根据权利要求1所述的一种头孢维星钠的制备方法，其特征在于：步骤A和B中用碳酸氢钠调节pH，pH控制在6～8之间，步骤B中S1和保险粉的摩尔比为1/2～6，步骤B中水和S1的质量比为2～10/1。5.根据权利要求1所述的一种头孢维星钠的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓菲，赵世炜，段鹏，徐帆，路美玉，刘娜，王艳艳，杨琳，王成达，耿雅丽，曹慧雅，袁园园，王晓娜，
申请(专利权)人：华北制药集团动物保健品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：