利用石墨烯负载铜催化剂合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，具体涉及一种利用石墨烯负载铜催化剂合成3

【技术实现步骤摘要】
利用石墨烯负载铜催化剂合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体涉及一种利用石墨烯负载铜催化剂合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法。

技术介绍

[0002]3‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸是合成头孢呋辛酸的中间产物。目前，该化合物的合成方法是先将7
‑
氨基头孢烷酸(7
‑
ACA)与N
‑
甲氧亚氨基呋喃乙酰氯(SMIF
‑
Cl)在7位上酰胺化缩合，然后水解去掉3位上的乙酰基得到。其中，7位上的酰胺化缩合反应是工艺合成的关键。该合成方法使用SMIF
‑
Cl作为酰胺化试剂，存在以下问题：1、SMIF
‑
Cl的合成工序繁琐且路线较长，需要先将呋喃铵盐合成呋喃乙酸，再与酰化试剂酰化合成SMIF
‑
Cl，最后经酰胺化合成目标产物。2、SMIF
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Cl合成过程中使用三氯氧磷或五氯化磷做酰化试剂，造成呋喃铵盐上Z型甲氧亚胺基(C＝N
‑
OR)在酸性环境中极易发生异构化，生成E型异构体杂质且很难除去。3、由于SMIF
‑
Cl的活泼性较高，室温下极易发生分解，不适合长期储存，给生产造成较大困难。4、合成温度为
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20～
‑
40℃，工艺能耗较高，且产生大量废水和磷酸盐固体微废。
[0003]如中国专利CN102702231A公开一种3r/>‑
去氨甲酰基
‑
头孢呋辛酸的制备方法：(1)将7
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ACA溶于水或甲醇溶液中配制7
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ACA溶液，水解反应，得7
‑
DACA溶液；(2)将酰氯化试剂溶于溶剂中，加入助溶剂，然后加入SMIA，反应后过滤，加水或旋蒸除去过量的酰氯化试剂，然后真空旋蒸，加入均相化试剂溶解，制得SMIF
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Cl溶液；(3)向7
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DACA溶液中加入均相化试剂，然后滴加SMIF
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Cl溶液，调pH值，保温反应，得反应液；(4)将反应液经脱色后，调pH值，然后加入纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得。
[0004]中国专利CN111440196A公开一种镍基催化合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，将2
‑
呋喃基
‑2‑
甲氧亚氨基乙酸和镍基催化剂置于反应装置中，再加入溶剂，搅拌均匀得到第一混合物；将3
‑
氨基头孢烷酸溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；将所述第二混合物加入所述第一混合物中，进行第一反应，再向中加入碱液，进行第二反应，得到3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸。该专利采用的催化剂为镍基有机化合物，市场价格偏贵，由该催化剂合成的3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸在人体内容易形成金属元素残留物，影响身体健康，且该专利的催化剂回收率低。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种石墨烯负载铜催化剂合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，在石墨烯负载铜催化剂的作用下，避免了呋喃铵盐的异构化，降低了产物中反式异构体杂质的含量，提高了产物收率，石墨烯负载铜催化剂的回收率高。
[0006]本专利技术解决其技术问题所采取的技术方案是：
[0007]所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法：在石墨烯负载铜催化剂的作用下，呋喃铵盐与7
‑
氨基头孢烷酸发生酰胺化反应，再加入碱液，发生水
解反应，过滤，滤液析晶得到3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸。
[0008]其中：
[0009]呋喃铵盐与7
‑
氨基头孢烷酸的摩尔比为1.1～1.3:1。
[0010]石墨烯负载铜催化剂的用量为呋喃铵盐质量的30～55％。
[0011]酰胺化反应温度为10～30℃，优选25～30℃；酰胺化反应时间为2～8h，优选4～6h。
[0012]水解反应温度为
‑
20～
‑
10℃，水解反应时间为10～20min，优选15min。
[0013]本专利技术所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，具体包括：
[0014](1)将呋喃铵盐和石墨烯负载铜催化剂置于反应装置中，再加入溶剂，搅拌得到第一混合物；
[0015](2)将7
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氨基头孢烷酸溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；
[0016](3)将第二混合物加入第一混合物中，进行酰胺化反应；之后再加入碱液进行水解反应，过滤，滤液析晶得到3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸。
[0017]其中：
[0018]溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0019]溶剂与呋喃铵盐的用量比为3～10:1，其中溶剂以ml计，呋喃铵盐以g计。
[0020]氢氧化钠溶液与7
‑
氨基头孢烷酸的质量比为1.6～3:1，氢氧化钠溶液为15wt.％的氢氧化钠水溶液。
[0021]碱液为15wt.％的氢氧化钠溶液，碱液与7
‑
氨基头孢烷酸的质量比为1.6～3:1；加入碱液的目的是为了水解除去甲酰基，为酯的水解。
[0022]滤液中加入10wt.％盐酸进行析晶，过滤得到的滤饼为石墨烯负载铜催化剂，经二氯甲烷洗涤、干燥，循环利用。
[0023]将呋喃铵盐和石墨烯负载铜催化剂置于反应装置中，该装置是密闭的，需预先干燥。
[0024]本专利技术石墨烯负载铜催化剂中铜的负载量为石墨烯质量的15～20wt.％，其制备方法如下：
[0025]将20～25g氧化石墨分散在10L蒸馏水中，超声处理形成分散液，搅拌10～15min，加入氢氧化钠溶液调节pH值至10，再加入24～26g抗坏血酸，搅拌20～30min，形成反应液；将7～8g硫酸铜溶于0.5L蒸馏水中，制得硫酸铜溶液，再将该硫酸铜溶液缓慢滴加至反应液中，于100～110℃下反应1.5～2小时。反应结束后向其中加入蒸馏水，静置分层，保留下层溶液，先后用蒸馏水、无水乙醇溶液分别洗涤离心3次，得到的固体于50～55℃下真空干燥10～12小时，得到石墨烯负载铜催化剂。
[0026]本专利技术的反应方程式为：
3
‑
去氨甲酰基头孢呋辛酸；产率为88.6％，反式异构杂质含量为0.01％，纯度为99.3％。催化剂回收率为99.6wt.％。3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的氢谱图如图2所示：1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,δppm):9.77(d,J＝7.8H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，其特征在于：在石墨烯负载铜催化剂的作用下，呋喃铵盐与7
‑
氨基头孢烷酸发生酰胺化反应，再加入碱液，发生水解反应，过滤，滤液析晶得到3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸。2.根据权利要求1所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，其特征在于：呋喃铵盐与7
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氨基头孢烷酸的摩尔比为1.1～1.3:1。3.根据权利要求1所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，其特征在于：石墨烯负载铜催化剂的用量为呋喃铵盐质量的30～55％。4.根据权利要求1所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，其特征在于：酰胺化反应温度为10～30℃，酰胺化反应时间为2～8h。5.根据权利要求1所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，其特征在于：水解反应温度为
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20～
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10℃，水解反应时间为10～20min。6.根据权利要求1～5任一所述的利用石墨烯负载铜催化剂合成3
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去...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁寒冰，刘明仁，朱伟，谢博，
申请(专利权)人：山东金城昆仑药业有限公司，
类型：发明
国别省市：