从反应活性的有机酸衍生物制备头孢菌素化合物的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了制备具有上列通式（Ⅰ）的头孢烯衍生物的方法，式中各基团定义及该方法的详细描述见说明书。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备作为抗菌素的头孢菌素化合物的新方法。更明确地说，是涉及制备头孢烯衍生物的新方法。该衍生物由在头孢烯核的7-位上有2--2甲氧基亚氨基乙酰氨基的下列通式(Ⅰ)代表该新方法的特征为具有下列通式(Ⅱ)(在下文内被称作为“活性有机酸衍生物)的，活性的噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯与7-ACA(7-氨基头孢菌酸)衍生物进行酰化反应 其中，R1代表羧基或被保护的羧基，该基团可与碱金属离子(M+)如钠成为-COO-M+盐，或者当R2有一个带正电荷取代基，如吡啶鎓，嘧啶鎓或噻唑鎓时表示-COO-基团。R2代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫代甲基，且这些基团可带有适当的取代基，R3代表氢或氨基保护基，R4代表C1-C4烷基或苯基，或与其可连接的氧或磷原子一同构成五元或六元杂环，并且Q代表N或CH。在以前的出版物及专利说明书中已描述了许多种制备β-内酰胺抗菌素的方法。这些方法通常是从下列通式(A)所代表的有机酸来制备β-内酰胺抗菌素的; 其中R3及Q的定义同前所述，该方法是将该酸转化为相应的反应活性衍生物，随后与β-内酰胺核上的氨基进行酰化反应。上述以前的方法中已知的反应活性衍生物包括酰氯，活性酯，活性酰胺，混合酸酐等等。然而，酰氯或混合酸酐形式的活性衍生物是在剧烈的反应条件下制备的，并且是不稳定的，因而最好是不经分离而在原反应器中进行酰化反应，这或许是产生副产物的主要原因。另外，活性酯和活性酰胺也有缺点，即制备的收率低，反应性低而需很长的反应时间，还有反应的副产物，例如，羟基衍生物如1-羟基苯并三唑及硫醇衍生物，如2-巯基苯并噻唑很难被除去。因此，本专利技术人继续研究，以求找到一个方法来克服上述已知活性衍生物所遇到的难题，并且能成功地制备具有合适的反应性和稳定性的新颖活性衍生物，该方法为高收率的和高纯度的，是从硫代氯磷酸酯衍生物的式(A)有机酸按便利的方法制备的(见Korean Patent Application No.93-6008，Lucky有限公司申请，日期为1993年4月10日)。进一步地，我们现在已发现可以从所述的活性有机酸衍生物很经济地制备作为抗菌素的式(Ⅰ)头孢烯衍生物，并由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一个新颖的制备上述定义的通式(Ⅰ)所代表的头孢烯衍生物的方法。本专利技术进一步地目的是提供一种新颖的制备上述定义的头孢烯衍生物的方法，该方法是从上述定义的具有通式(Ⅱ)的活性噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物作为开始物的。上文概括了本专利技术的某些更为恰当的目的。这些目的应作为仅仅是对本专利技术某些恰当的特性及应用所作的说明。通过以不同的方式来应用公开的本专利技术或在公开的范围内对本专利技术进行改良，将会获得许多其它的收益。相应地，本专利技术中其它的目的及对其更全面的理解也可认为是本专利技术的公开部分，而这些是在本专利技术的权利要求所定义的范围之外的。在一个方面，本专利技术涉及新的制备由下列通式(Ⅰ)所表示的头孢烯衍生物的方法，其特征在于将具式(Ⅱ)的活性噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物与式(Ⅲ)7-ACA衍生物在溶剂及碱的存在下，按下列方案进行酰化反应反应方案 在上述反应方案中，R1代表羧基或被保护的羧基，该基团可与碱金属离子(M+)如钠成为-COO-M+盐，或者当R2有一个带正电荷取代基，如吡啶鎓，嘧啶鎓或噻唑鎓时表示-COO-基团。R2代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫代甲基，且这些基团可带有适当的取代基，R3代表氢或氨基保护基，R4代表C1-C4烷基或苯基，或与其可连接的氧或磷原子一同构成五元或六元杂环，并且Q代表N或CH。在本专利技术说明书中使用的术语“酰氧甲基”中“酰基”的定义包括任何在β-内酰胺领域中公认的酰基，例如，氨甲酰基，脂肪性酰基，具有芳环或杂环的酰基等，较可取的酰基实例包括C1-C4烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等，特别是C1-C2烷酰基。在术语“杂环甲基”及“杂环硫甲基”中，“杂环”的定义可以包括饱和的或不饱和的含有至少一个选自氮，氧和硫的杂原子的3至7员单环，或由一个或多个上述定义的单环稠合成的多环。所述杂环的典型实例有吡咯烷基，咪唑啉基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉基，噻唑烷基，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，咪啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基等)，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，(例如，1，2，4-恶二唑基，等)，噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基)，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，中氮茚基，苯并三唑基，四唑吡啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并恶唑基，苯并噻唑基等，在它们的环中可有一个正电荷，如有可能，可为吡啶鎓，咪啶鎓，噻唑鎓等，其也可被1-4个合适的取代基所取代。在此情况中，合适取代基的实例包括C1-C4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等)，C2-C4链烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1，3-丁二烯基等)，C2-C4炔基(例如，乙炔基，1-或2-丙炔基等)，C3-C6环烷基(例如，环丙基，环戊基等)，卤素(例如，氯，氟，碘等)，取代的或未取代的氨基(例如，氨基，甲氨基，乙氨基，N，N-甲氨基，N，N-二乙氨基，等)，苯基(未取代的或被羟基所取代的)等。本专利技术方法的特色是采用具有适当的反应性和稳定性的式(Ⅱ)化合物，作为活性有机酸衍生物，并因此能广泛地用于合成目前已知的在头孢烯核7-位上有2--2-甲氧亚氨基乙酰氨基基团的头孢菌素化合物。在本专利技术方法的反应中，采用相对于式Ⅲ化合物稍微过量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物对于使反应完全是十分有利的。通常，可以采用相对于式(Ⅲ)化合物1.0-1.5当量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物。然而，从促使反应完全和经济价值的角度而言，较可取的是采用相对于式(Ⅲ)化合物1.0-1.2当量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物。本专利技术的反应中所用的碱，既可是无机碱也可是有机碱，为此，可用的无机碱包括碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾等;有机碱有三级胺如三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶N，N-二甲基苯胺等。其中，较可取的有碳酸氢钠，三乙胺，三正丁基胺等。尽管碱的用量取决于取代基R2的类型，通常碱用量为式(Ⅲ)化合物的1.5-3.5当量，较可取的为2.0-3.0当量。关于本专利技术在反应中所用的溶剂，可分别采用下列任意的极性或非极性溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二恶烷，四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，醇如甲醇，乙醇，异丙醇，水等。特别是上述醇类之一可被有效地利用。然而，为了调节反应性和分离反应产物，也可有效地采用上述溶剂中的二或多种溶剂组成的混合溶剂，例如，醇-水，四氢呋喃-水，N，N-二甲基乙酰胺基-二氯甲烷等混合溶剂。尽管溶剂的用量未作苛求，但通常采用8-50ml的量(相对于10mmol起始物)，较可取的为10-30ml。在本专利技术中对反应温度不应加以限制，除非所选择的温度明显地不利而影响了本专利技术的反应。然而，反应通常是在0-30℃下进行2-6小时后完成的，特别是在20-25℃的室温范围内能较容易地制备所需的化合物。在上述反应方案中，当R3为氨基保护基时，如有必要，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具下列式（Ⅰ）的头孢烯衍生物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］代表羧基或被保护的羧基基团，其可与碱金属阳离子（Ｍ↑［＋］），例如钠，形成盐－ＣＯＯ↑［－］Ｍ↑［＋］，或当Ｒ↑［２］具有带有正性电荷的取代基时，如吡啶＊，嘧啶＊或噻唑＊时，为－ＣＯＯ↑［－］基团， Ｒ↑［２］代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫甲基，其任何一个可被合适的基团取代， Ｒ↑［３］代表氢或氨基保护基团， Ｒ↑［４］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苯基，或与相邻的氧或磷原子一起构成５－或６－元杂环，且 Ｑ代表Ｎ或ＣＨ， 其特征为：在有溶剂和碱存在下，具有下列通式（Ⅱ）的活性噻 （二）唑乙酸硫代 ＊＊＊ （Ⅱ） 磷酸酯衍生物，其中Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｑ的定义同上，被具下列通式（Ⅲ）的７－ＡＣＡ衍生物酰化 ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的定义同上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金圣谦，林钟灿，金星年，吴熙明，金禹，
申请(专利权)人：株式会社乐喜，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]