噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用。噁唑烷酮类化合物的晶型为(S)

【技术实现步骤摘要】
噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着抗生素的广泛应用，细菌对抗生素具有了耐药性，尤其是多重耐药性已成为当前临床医师在抗感染治疗时必须面对的一大难题。噁唑烷酮类抗菌药物是上世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌素，该类药物在化学结构上具有噁唑烷酮母核，拥有全新的抗菌机制，对革兰氏阳性球菌，特别是多重耐药的革兰氏阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其它抗菌药物不存在交叉耐药现象。
[0003](S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(代号：LT-01)是继磺胺类和喹诺酮类之后新型全合成噁唑烷酮类抗菌化合物，其具有独特的作用机制和良好的抗菌活性，抗菌谱覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为是解决革兰氏阳性菌耐药的新方向和新希望，适用于由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)引起的医院或社区获得性肺炎、皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染等。
[0004][0005]晶型是药物存在的固体物质状态，包括晶态与无定型态，一种化学药物可有多种不同的晶型状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找到更适合治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，这也是直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此，对于药物晶型研究是进行药物物质基础研究的重要组成部分。
[0006]中国专利CN 107286111A公开一种(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)的制备方法，步骤如下：
[0007][0008]苯基哌嗪和3,4-二氟硝基苯反应得到LT-1，经过硝基还原后，与氯甲酸苄酯、R-丁酸缩水甘油酯缩合，制备得到LT-4，再经过Gabriel反应、成盐、乙酰化，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)。
[0009]上述专利中，对于与(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)有关的多晶型的存在没有任何记载，其制备方法是以提高产量和产品纯度为目的的制备工艺方法的公开，完全没有对于结晶学方面的研究。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种噁唑烷酮类化合物的晶型，溶解性好，稳定性高；本专利技术同时提供了噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法和应用。
[0011]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物的晶型，其为(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ或(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ中的一种或两种。
[0012]所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为8.8
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处具有特征性峰。
[0013]所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
和27.2
±
0.2
°
处具有特征性峰。
[0014]所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
和27.2
±
0.2
°
处具有特征性峰。
[0015]所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物中晶型Ⅰ的质量优选为混合物质量的30-70％。
[0016]本专利技术的化合物LT-01的晶型之中，晶型Ⅰ的水溶性最好以及热稳定性优异。
[0017]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是将(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺加入到有机溶剂中搅拌，冷却析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ。
[0018]所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或几种，优选为四氢呋喃。有机溶剂的用量没有特别限定，只要是使化合物LT-01在反应体系中能够充分分散即可。
[0019]所述的搅拌温度为40-60℃，优选为55-60℃；搅拌时间为2-20小时，优选为6-8小时；冷却析晶温度为25-30℃。
[0020]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在有机溶剂中溶解后，加入不良溶剂析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ。
[0021]所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
[0022]所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种，不良溶剂的加入量是有机溶剂体积的1.5-10倍。
[0023]所述的析晶温度为10-60℃，优选为20-30℃。
[0024]本专利技术所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是将(S)-[N-3-(3-氟-4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物中，晶型Ⅰ的质量为混合物质量的30-70％。10.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的应用，其特征在于药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和可药用的载体组成；或者，药物组合物是由(S...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海洋，张雪梅，郭丽娟，伊茂聪，
申请(专利权)人：山东金城昆仑药业有限公司，
类型：发明
国别省市：