消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法。所述方法包括以下步骤：(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品(粗品中内酯杂质含量≤5.0％)的溶液，然后依次加入双组分催化剂(DBU和聚乙烯醇硫酸钾)及活性炭，搅拌均匀；(2)氮气气氛下，搅拌反应20‑30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液。本发明专利技术采用专用的催化剂，室温下即可完成呋辛酸内酯的开环聚合反应，反应条件温和，生成的聚合物不溶于溶剂系统，可以通过过滤将其从产品中滤除；反应的选择性达到100％，能够将呋辛酸中的内酯杂质彻底消除掉。

【技术实现步骤摘要】
消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法。
技术介绍
头孢呋辛酸内酯(杂质H)是头孢呋辛酸产品中主要的杂质之一，其存在严重影响到呋辛酸产品的稳定性。因此，彻底地除去呋辛酸中的内酯杂质(杂质H)，一直是呋辛酸行业工程师们努力的方向。在呋辛酸的合成过程中，主要是酸性水解过程中，在强酸性介质条件下，反应体系中的部分产物(头孢呋辛酸)发生分子内脱水形成了一个五元环的内酯化合物，即杂质H，该化合物一旦形成，由于其结构上跟产品类似，所以很难从产品中除去，虽经过各种方式，如溶剂洗涤、重结晶分离等操作，仍很难从产品中彻底除去。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，该方法采用双组分催化剂，在室温下反应，反应的选择性为100％，能够将头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量≤5.0％)中内酯杂质彻底除去。本专利技术解决上述技术问题所采取的方案为：所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，所述的头孢呋辛酸中内酯杂质为杂质H，结构式如下：杂质H用DBU和聚乙烯醇硫酸钾双催化剂，在室温下搅拌反应20-30min，进行内酯的开环聚合反应，形成开环聚合物。其反应方程式如下：反应生成的聚合物不溶于反应体系的溶剂，从溶液中沉淀出来，通过活性炭吸附过滤，从而达到除去内酯杂质的目的。具体地，所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，包括以下步骤：(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品的溶液，然后依次加入双组分催化剂及活性炭，搅拌均匀；(2)氮气气氛下，搅拌反应20-30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液；其中，所述的双组分催化剂为催化剂DBU和聚乙烯醇硫酸钾(cas号：26837-42-3)。其中：所述的头孢呋辛酸粗品含内酯杂质含量≤5.0％。所述的头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为能够用于溶解呋辛酸的溶剂，如甲醇与水的混合液、甲醇与丙酮的混合液、丙酮与乙酸乙酯的混合液、甲醇与乙酸乙酯的混合液、异丙醇与乙酸乙酯的混合液、乙腈与乙酸乙酯的混合液或乙醇与乙腈的混合液。所述的催化剂DBU与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.5％-2.5％。所述的聚乙烯醇硫酸钾与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.1％-1.5％。所述的活性炭的用量为头孢呋辛酸粗品质量的4.5％-7.3％。所述的搅拌反应的温度为室温。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1、本专利技术除去呋辛酸内酯杂质(杂质H)的方法，采用专用的催化剂，室温下即可完成呋辛酸内酯的开环聚合反应，反应条件温和。2、反应的选择性高，该方法呋辛酸内酯开环反应的选择性达到100％，能够将呋辛酸内酯杂质彻底消除掉。具体实施方式以下结合实施例，对本专利技术作进一步描述，但本专利技术的范围不受下述实施例的限制。实施例中采用的原料除特殊说明外，均为市售原料。实施例1在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量1.367％)，用公知的方法将其溶解，得到含有丙酮和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.072g，聚乙烯醇硫酸钾0.015g，活性炭1.80g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应20min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品39.20g(质量收率99.366％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。实施例2在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量2.148％)，用公知的方法将其溶解，得到含有丙酮和甲醇的溶液600g，然后，依次加入DBU0.015g，聚乙烯醇硫酸钾0.045g，活性炭2.00g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应22min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.87g(质量收率99.310％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。实施例3在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量3.105％)，用公知的方法将其溶解，得到含有甲醇和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.200g，聚乙烯醇硫酸钾0.100g，活性炭2.20g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应23min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.47g(质量收率99.257％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。实施例4在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量4.008％)，用公知的方法将其溶解，得到含有异丙醇和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.250g，聚乙烯醇硫酸钾0.150g，活性炭2.30g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应25min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.21g(质量收率99.514％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。实施例5在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量4.445％)，用公知的方法将其溶解，得到含有乙腈和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.310g，聚乙烯醇硫酸钾0.190g，活性炭2.50g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应28min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.08g(质量收率99.628％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。实施例6在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量5.000％)，用公知的方法将其溶解，得到含有乙醇和乙腈的有机溶液600g，然后，依次加入DBU0.355g，聚乙烯醇硫酸钾0.220g，活性炭2.92g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应30min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品，37.88g(质量收率99.684％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：包括以下步骤：/n(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品的溶液，然后依次加入双组分催化剂及活性炭，搅拌均匀；/n(2)氮气气氛下，搅拌反应20-30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液；/n其中，所述的双组分催化剂为催化剂DBU和聚乙烯醇硫酸钾。/n

【技术特征摘要】
1.一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品的溶液，然后依次加入双组分催化剂及活性炭，搅拌均匀；
(2)氮气气氛下，搅拌反应20-30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液；
其中，所述的双组分催化剂为催化剂DBU和聚乙烯醇硫酸钾。


2.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的头孢呋辛酸粗品含内酯杂质含量≤5.0％。


3.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为能够用于溶解呋辛酸的溶剂。


4.根据权利要求3所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为甲醇与水的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉，宋道淮，贾万水，
申请(专利权)人：山东金城昆仑药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37