本发明专利技术提供了制备式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括在［－］↑ＯＲ↑［３］和氢氧化物捕获剂存在下使式（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物反应，或者对于式（Ⅳ）的化合物来讲该方法包括在助剂碱和氢氧化物捕获剂存在下进行反应（即［－］↑ＯＲ↑［３］用助剂碱替代），其中Ｘ为离去基团，且Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］如说明书定义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－d]嘧啶－7－酮化合物的方法及其中间体的制作方法
本专利技术涉及一系列(定义如下的)式I吡唑并嘧啶-7-酮化合物及其中间体。更引人注意的是，这些有用化合物中的大多数为V型环鸟苷3′，5′-单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的抑制剂，并且可用于各种不同的治疗领域(如雄性勃起机能障碍)。其中特别重要的化合物为5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮(以下称作式IA化合物)。WO 01/27112已经公开了制备式I化合物的方法。特别是WO01/27112中的实施例132公开了制备化合物IA的环化反应。本专利技术的第一个方面提供了制备式(I)化合物或其可药用或兽用的盐、前药、多晶型物和/或溶剂化物的方法 其中Q代表O或NR5，R1代表H，低级烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R2代表H，卤素，氰基，硝基，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，SO2NR14R15，低级烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R3代表H，低级烷基，烷基Het或烷基芳基(其中后3个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R4代表H，卤素，氰基，硝基，卤代(低级烷基)，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，NR16Y(O)R17，N2，SOR18，SO2R19，C(O)AZ，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，Het，烷基Het，芳基，烷基芳基(其中后7个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，Y代表C或S(O)，A代表低级亚烷基，Z代表OR6，卤素，Het或芳基(其中后2个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R10和R11独立地代表H或低级烷基(其中后一基团任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12R13、SO2NR14R15和NR20S(O)2R21的取代基，或被所述后十三个基团中的一个或多个基团任选取代的Het或芳基取代和/或封端)，或者R10和R11之一可以为低级烷氧基，氨基或Het，其中后两个基团均任选地被低级烷基取代，R10a和R11a独立地代表上面定义的R10和R11，但下述情形除外当低级烷基、Het或芳基这三个基团被包括一个或多个C(O)NR10aR11a和/或NR12R13基团在内的一个或多个取代基取代和/或封端(如果合适的话)时，它们不代表包括低级烷基、Het或芳基的基团，R12和R13独立地代表H或低级烷基(其中后一基团任选地被一个或多个选自OR6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，R12或R13之一可以为C(O)-低级烷基或C(O)Het(其中Het任选被低级烷基取代)，或者R12和R13一起表示C3-7亚烷基(该亚烷基基团任选为不饱和的、任选被一个或多个低级烷基基团取代和/或任选被O或NR26间断)，R14和R15独立地代表H或低级烷基，或者R14和R15与它们所键连的氮原子一起形成杂环，R16和R17独立地代表H或低级烷基(其中后一基团任选地被一个或多个选自OR6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，或者R16和R17之一可以为Het或芳基，后面的这两个基团均任选地被低级烷基取代，R5，R6，R7，R8，R9，R18，R19，R20，R22，R23，R24和R25独立地代表H或低级烷基，R18和R19独立地代表低级烷基，R21代表低级烷基或芳基，R26代表H，低级烷基，芳基，C(O)R27或S(O)2R28，R27代表H，低级烷基或芳基，R28代表低级烷基或芳基，Het代表任选取代的4-至12-元杂环基，该基团包含一个或多个选自氮、氧、硫及其混合物的杂原子，所述方法包括在-OR3和氢氧化物捕获剂存在下使式(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物反应，或者对于式(IV)或(V)的化合物来讲所述方法包括在助剂碱和氢氧化物捕获剂存在下进行反应。这里所述的助剂碱是指非-OR3的碱，它用来替代-OR3。 其中X为离去基团，并且Q和R1-R4如上定义。本文所用的术语“芳基”包括六-至十-元碳环芳基(如苯基和萘基)，这些基团任选地被一个或多个选自如下的取代基取代芳基(该基团不能被另外的芳基取代)、低级烷基、Het、卤素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a(其中R12a和R13a独立地代表前面所定义的R12和R13，但下述情形除外(i)它们不代表C(O)Het，其中的Het被包括一个或多个C(O)NR10aR11a和/或NR12aR13a基团在内的一个或多个取代基取代；或者(ii)它们不能一起形成被NR26间隔开的C3-7亚烷基)和SO2NR14R15。本文所用的术语“Het”包括四-至十二-元(优选四-至十-元)环系，这些环含有一个或多个选自氮、氧、硫及其混合物的杂原子，并且这些环可以含有一个或多个双键或者就其性质而言为非芳香性、部分芳香性或全芳香性的。所述环系可以是单环、双环或稠合环。本文所述的每个“Het”基团均任选地被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、氰基、硝基、氧代、低级烷基(该低级烷基本身可如下所述被任选取代或封端)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a和SO2NR14R15。因此该术语包括这些基团，如任选取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、哒嗪基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基和哌嗪基。Het上的取代可以发生在Het环的碳原子上或者，如本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其可药用或兽用的盐、前药、多晶型物和／或溶剂化物的方法：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｑ代表Ｏ或ＮＲ↑［５］，Ｒ↑［１］代表Ｈ，低级烷基，Ｈｅｔ，烷基Ｈｅｔ，芳基或烷基芳基（其中后５个基团均任选地被一个或多个选自卤素、 氰基、硝基、低级烷基、卤代（低级烷基）、ＯＲ↑［６］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］的取代基取代和／或封端），Ｒ↑［２］代表Ｈ，卤素，氰基，硝基，ＯＲ↑［６］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］，低级烷基，Ｈ ｅｔ，烷基Ｈｅｔ，芳基或烷基芳基（其中后５个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代（低级烷基）、ＯＲ↑［６］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］的取代基取代和／或封端），Ｒ↑［３］代表Ｈ，低级烷基，烷基Ｈｅｔ或烷基芳基（其中后３个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代（低级烷基）、ＯＲ↑［６］、ＯＣ （Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］的取代基取代和／或封端），Ｒ↑［４］代表Ｈ，卤素，氰基，硝基，卤代（低级烷 基），ＯＲ↑［６］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，ＮＲ↑［１６］Ｙ（Ｏ）Ｒ↑［１７］，Ｎ［Ｙ（Ｏ）Ｒ↑［１７］］↓［２］，ＳＯＲ↑［１８］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］，Ｃ（Ｏ）ＡＺ，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，Ｈｅｔ，烷基Ｈｅｔ，芳基，烷基芳基（其中后７个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代（低级烷基）、ＯＲ↑［６］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CMN艾尔勒顿，CG巴伯，KM迪福利斯，LJ哈里斯，PC勒维特，JT奈格里，DJ劳森，AS伍德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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