Ｎ－（吡咯并《２，３－ｄ》嘧啶－３－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法的制备方法技术

Ｎ－（酰基）谷氨酸衍生物中酰基为４－羟基吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－３－基取代者，是抗肿瘤剂。典型的具体衍生物是Ｎ－［４－（２－｛４－羟基－６－氨基吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－３－基｝乙基）苯甲酰基］－Ｌ－谷氨酸。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术所涉及的是一种谷氨酸衍生物，其结构式如下 式中R1是-OH或-NH2;R2是氢或药物上可接受的阳离子;R3是未取代的或被氯基、氟基、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代的1，4-亚苯基或1，3-亚苯基;噻吩二基或呋喃二基，它们中每种均可是未取代的或为氯基、氟基、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代的;环己基二基;或烷烃二基;R4是氢、甲基或羟甲基;R5是氢、1-6个碳原子的烷基、或氨基，而且以＊标识的碳原子是S-构型，本专利技术的化合物被描述为包括吡咯并嘧啶杂环环状系统，所说杂环环状系统按如下编码 可以理解的是，Ⅰ式所描述的这类吡咯并嘧啶是相应的5-H-6-OXO或5-H-6-亚氨基结构的异构等同物。除另有说明，为简化起见在本文中该化合物用6-羟基和6-氨基的惯例来描述和命名，而5-H-6-OXO和5-H-6-亚氨基结构是完全相当的则是可以理解的。Ⅰ式的化合物对一种或多种使用叶酸、特别是使用叶酸的代谢衍生物作为作用物的酶有抑制作用。这些化合物作为胸苷酸合成酶的抑制剂显得是特别有效的，而该合成酶使用N5，N10-甲基亚基-四氢叶酸作为辅酶能促使脱氧尿苷酸甲基化而成为脱氧胸苷酸。这样，该化合物可单独或联合使用以抑制那些另外还依赖于被抑制的酶的瘤的生长。本专利技术还涉及Ⅰ式化合物的可药用的盐、这些化合物及其盐的制备方法、制备这些化合物时使用的化学中间体、与哺乳动物中的瘤进行斗争的方法及含有这些化合物或其盐的药用组合物。可通过去掉保护基而直接转变成所需的最终化合物(Ⅰ式)的第一组有用的化学中间体是结构式如下的化合物 式中R3定义如上;R2′是氢或羧基保护基;R4′是氢、甲基、羟甲基或带有羟基保护基的羟甲基;R5′是氢、烷基、氨基或带有保护基的氨基;R6是氢或烷酰氧基;至少R2′、R4′和R5′中之一分别是羧基保护基、羟基保护基或氨基保护基。Ⅰ式的化合物可以游离二羧酸的形式使用，在此情况下两个R2基团都是氢。另一方面，该化合物通常可以以其医学上可接受的盐的形式被使用，后一种用法更为可取，在此情况下，两个R2基团中之一或二者是医药上可接受的阳离子。这种盐的形式(包括其水合物)通常是晶态的，有利于形成溶液或配制药用组合物。与碱的医药上可接受的盐包括由碱金属、碱土金属、非毒性金属、铵和单基取代的、双取代的及三取代的胺所形成的盐，形成这类盐的物质例如有钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲基铵、三乙醇铵、吡啶鎓及被取代的吡啶鎓盐。优先选用一钠和二钠盐，特别是二钠盐。R3基团是具有至少两个处在带有自由价键的碳原子之间的碳原子的二价基团。比如R3可以是1，4-亚苯基环或1，3-亚苯基环，该环是未取代的或任选地被氯基、氟基、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代的。另一方面，R3可以是一个噻吩二基或呋喃二基，也就是说，可以是一个噻吩环或呋喃环，其中两个氢原子已从两个环碳原子上被去掉，例如噻吩-2，5-二基、噻吩-3，5-二基、噻吩-2，4-二基、及噻吩-3，4-二基环状系统，及呋喃-2，5-二基-二基、呋喃-3，5-二基、呋喃-2，4-二基、呋喃-3，4-二基环状系统，这些环状系统可以是未取代的或是被氯基、氟基、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代的。尽管从理论上说噻吩-3，5-二基系统是噻吩-2，4-二基系统的同等物，但在本文中这两个术语用来表示由该噻吩环在分子的其余部分中的取向而产生的二种异构形式，例如，所述的靠近R3的羧基是在该噻吩环的2位上的结构，以及所述靠近R3的羧基是在噻吩环的3位上的结构。同样的惯例也适用于呋喃环。另一方面，R3可以是一个环己烷二基基团，即6个碳原子的二价环烷基团，如环己烷-1，3-二基及环己烷-1，4-二基。另外，R3可以是一种烷烃二基，即直链或枝链的、2-4个碳原子的二价脂族基团，如桥亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，3-二基、丁烷-2，3-二基、丁烷-1，3-二基及丁烷-2，4-二基。还可理解的是，尽管从理论上讲丙烷-1，2-二基是丙烷2，3-二基的等同物，丁烷-1，3-二基是丁烷-2，4-二基的等同物，但在本文中使用这二个术语旨在表示由相对于该分子的其余部分的不对称烷烃二基链取向而产生的二种异构形式。在本文中所使用的以R2′、R4′及R5′标识的保护基指的是这样一些基团它们通常不出现于最终的用于治疗的化合物中，但它们是有意地在合成的某一阶段被引入以便保护那些在化学操作过程中可能反应的基团，然后这些保护基在合成的较后的阶段中被除去。由于带有这类保护基的化合物主要是作为化学中间体来说具有重要意义(虽然某些衍生物也显示出生物活性)，所以其精确的结构并不是关键的。各种形成及去除这类保护基的反应在许多著作中都有叙述，例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York，1973;Greene.Th.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York，1981;“The Peptides”，Vol.I.Schroeder and Lubke.Academic Press，London and New York，1965;“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th Edition，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974;引证上述公开内容仅供参考。就R2′而言，羧基可以以酯基的形式得到保护，所述酯基在充分缓和的条件下可以有选择地被除去，从而不会破坏所需要的分子结构，所说的酯特别是指1-12个碳原子的低级烷基酯，例如甲基或乙基酯，尤其是在1位上枝连的低烷基酯，例如叔丁基酯;这些低烷基酯在1-或2-位上被下列基团所取代(ⅰ)低级烷氧基，如甲氧甲基、1-甲氧乙基及乙氧甲基;(ⅱ)低级烷硫基，如甲硫基甲基及1-乙硫基乙基;(ⅲ)卤素，如2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基及2-碘乙氧羧基;(ⅳ)一或两种苯基，它们每种可以是未经取代的或是被下列基团单基取代、双取代或三取代低级烷基例如叔丁基，低级烷氧基例如甲氧基，羟基，卤基例如氯基，硝基例如苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、二-(4-甲氧苯基)甲基;或(ⅴ)芳酰基如苯酰基。羧基还可以以有机甲硅烷基的形式受到保护，这类甲硅烷基例如是三甲基甲硅烷基乙基或三-低级烷基甲硅烷基，例如是三甲基甲硅烷氧基羰基。对于R4′，羟基基团可通过形成乙缩醛和缩酮而被保护，例如形成四氢吡咯-2-基氧基(THP)衍生物。就R5′而言，氨基基团可以利用酰基基团以酰胺的形式被保护，该酰基基团在缓和的条件下可有选择地被除去，在这类酰基中要特别指出的是甲酰;在羰基基团的α位上枝连的低级烷酰基，尤其是诸如新戊酰之类的叔烷酰基;或是一个在羰基的α位被取代的低级烷酰基，比如是三氟乙酰。优先选用的Ⅰ式化合物是其中的R5为氨基或氢的那些化合物。在这类化合物中，R1最好是羟基、R3是1，4-亚苯基而R4是氢或羟甲基。在此类别中优先选用的还有下述化合物，其中的R1为羟基、R3是噻吩二基而R4是氢或羟甲基。本专利技术的化合物可按本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备以下式表示的化合物的方法　　＊＊＊　　式中：　　Ｒ↑［１］为－ＯＨ或－ＮＨ↓［２］；　　Ｒ↑［２］为氢或一个可在药物中应用的阳离子；　　Ｒ↑［３］为未取代的或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的１，４－亚苯基或１，３－亚苯基；各是未被取代的或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的噻吩二基或呋喃二基；环己二基或链烷二基；　　Ｒ↑［４］为氢、甲基或羟甲基；以及　　Ｒ↑［５］为氢、含１－６个碳原子的烷基、氨基或含１至１２个碳原子的烷酰氨基，　　标有＊的碳原子的构型为Ｓ型。　　该方法包括催化氢化以下式表示的化合物　　＊＊＊　　式中：　　＊＊＊　　Ｚ↑［１］是氢、或Ｚ↑［１］与Ｒ↑［４′］一起共同为一个碳一碳键；　　Ｒ↑［１］是－ＯＨ或－ＮＨ↓［２］；　　Ｒ↑［２′］是氢或羧基保护基团；　　Ｒ↑［３］的定义如上所述；　　Ｒ↑［４′］在与Ｚ↑［１］无关时为氢、甲基、羟甲基或以羟基保护基团以代的羟甲基；　　Ｒ↑［５′］是氢、含１－６个碳原子的烷基、氨基、含１至１２个碳原子的烷酰氨基或氨基保护基团；　　以制得用下式表示的化合物；　　＊＊＊　　式中Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２′］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４′］、Ｒ↑［５′］的定义如上所述；　　而且当Ｘ＝ＣＯＯＲ↑［２′］时，使之与一种被保护的谷氨酸耦合，以形成一种化合物其中　　＊＊＊　　再除去所有保护基团。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华C泰勒，石全，迪特马尔G库恩特，杰拉尔德B格林代，
申请(专利权)人：普林斯顿大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]